鼻窦内窥镜术辅助低剂量克拉霉素治疗慢性鼻-鼻窦炎的疗效及对血清TIgE、ECP、炎性因子的影响

余 琳,毕瑞鹏,张卫杰

(河南省直第三人民医院耳鼻喉科，郑州 450006)

慢性鼻-鼻窦炎(chronic rhinosinusitis,CRS)临床表现为鼻塞、嗅觉下降等，病情反复发作，长期发展可诱发其他严重疾病[1]。与传统手术路径不同，鼻窦内窥镜手术(鼻内镜术)可彻底清除病灶并扩张鼻窦开口，维护鼻腔鼻窦结构和功能正常，保障创伤较小的情况下改善CRS临床病症，使患者尽早康复[2]。但该手术在治疗炎性反应方面存在极大局限，会出现一些不良反应。CRS病因复杂，炎性因子是导致CRS的重要因素[3]。近年来，已发现如鼻渊舒、克拉霉素等多种药物可减轻黏膜炎症，改善通气[4]。目前对于鼻内镜术辅助克拉霉素治疗CRS报道不多，尤其对CRS相关炎症作用机理研究更少。本文采用鼻窦内窥镜术辅助克拉霉素治疗CRS探究其疗效，同时深入分析血清总免疫球蛋白E (TIgE)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)及相关炎性因子对CRS的诊断价值与作用机理，以期为临床CRS的治疗提供临床经验，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2017年1月在本院治疗的56例CRS患者。纳入标准[6]：(1)年龄大于20岁；(2)头面部沉重、疲倦、记忆力衰减；(3)表现脓涕、嗅觉减弱、鼻痒等症状，每年持续13周以上；(4)化学相干断层扫描技术(OCT)下呈高密度鼻窦，厚黏膜；(5)鼻内镜检查表现鼻黏膜水肿，鼻腔阻塞。排除标准[6]：(1)内分泌疾病及近期使用激素类疾病者；(2)妊娠期者、精神病者、心肝肾等障碍者；(3)患恶性肿瘤者；(4)相关治疗药物过敏者；(5)3个月内接受手术者。所有患者分为两组，每组28例。观察组男14例，女14例；平均年龄(35.63±2.04)岁；17例合并鼻息肉者，11例未合并者；依据病史、内窥镜检查和鼻窦CT扫描对CRS分期：8例Ⅰ期，10例Ⅱ期，11例Ⅲ期；常规组男16例，女12例；平均年龄(36.17±2.11)岁；14例合并鼻息肉者，14例未合并者；同上对CRS分期：8例Ⅰ期，12例Ⅱ期，9例Ⅲ期。两组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究入选患者均签署知情同意书，研究方法通过本院伦理委员会批准。

1.2方法 常规组：患者采用鼻窦内窥镜术与术后服用阿莫西林/克拉维酸钾胶囊(哈药集团制药总厂，国药准字H20163264)治疗，每天3次，2片/次，服用5 d。患者在全身麻醉后行Messerk-linger术，开放鼻窦后，用圈套器和鼻息肉钳摘取或切除病变部位，并疏通鼻腔阻塞，保留正常鼻窦黏膜。术后给予常规药物抗感染，3 d后清洗鼻腔，15 d后清理血痂与分泌物，恢复黏膜系统和改善鼻腔引流功能。

观察组：在常规组治疗的基础上，术后1 d服用250 mg/d低剂量克拉霉素(浙江海翔药业股份有限公司，国药准字H20163083)治疗，每天1次，2片/次，疗程为12周。服药期间避免服用其他药物，注意休息和避免过度劳累，预防上呼吸道感染。

1.3评定指标 分别测定两组患者治疗前和治疗3个月后的以下指标。疗效评定标准[7]：痊愈为临床症状基本消失，恢复良好；显效为临床症状明显改善；有效为临床症状部分改善，窦腔黏膜分泌物较少；无效为临床症状无变化，甚至加重[总有效率=(治愈+显效+有效)/总人数×100%]。采用Lund-kennedy评分法(共计12分)：包括息肉、水肿与鼻漏3方面，每方面无异常计0分，轻度计1分，重度计2分。评分越高表示病情越严重。同时对两组患者面部疼痛、嗅觉减弱、头痛、鼻塞及流涕等临床症状进行症候评分：无症状(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)。采集两组患者清晨空腹静脉血2 mL，经3 000 r/min离心5 min。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)使用美国BeckmanArray 360全自动蛋白测定仪测量肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8及TIgE、ECP水平，其中相关试剂购自上海森雄且严格按照仪器说明书操作。

2 结 果

2.1两组患者治疗后总有效率比较 观察组患者总有效率为92.85%，高于常规组的71.43%，组间比较差异有统计学意义(χ2= 4.383，P=0.036)。见表1。

表1 两组患者治疗后总有效率比较[n(%)]

2.2两组患者治疗前后Lund-kennedy评分及血清TIgE、ECP水平比较 治疗前，两组患者TIgE、ECP水平及Lund-kennedy评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者明显低于常规组，且组内比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3两组患者治疗前后各炎性因子水平变化分析 治疗前，两组患者炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-8比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者明显低于常规组，且组内比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4两组患者治疗前后证候积分比较 治疗前，两组患者面部疼痛、嗅觉减弱、头痛、鼻塞及流涕症候积分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者明显低于常规组，且组内比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表2 两组患者治疗前后Lund-kennedy评分及血清TIgE、ECP水平比较

*：P<0.05，与同组治疗前比较；#：P<0.05，与常规组治疗后比较

表3 两组治疗前后各细胞因子水平变化分析

*：P<0.05，与同组治疗前比较；#：P<0.05，与常规组治疗后比较

表4 两组患者治疗前后证候积分比较

*：P<0.05，与同组治疗前比较；#：P<0.05，与常规组治疗后比较

3 讨 论

CRS因病情迁延反复难愈成为临床常见的慢性炎性疾病。据文献报道，CRS发病率为8%～15%，且以0.3%的速度逐年上升，占慢性疾病第8位[8]。近年来，CRS的治疗方法不断改进，创伤性小、可视性强及操作简便的功能性鼻内镜术成为目前治疗CRS的有效方法。在CRS发展中，接近45.0%的CRS患者发生变态反应影响鼻内镜术的疗效。同时约50%的CRS患者鼻腔黏膜表面还存在着天然的细菌生物膜，鼻内膜手术也不能完全清除这层生物膜[9]。研究显示，部分患者采用常规抗炎抗菌药物治疗的效果欠佳，主要由于细菌生物膜可免疫宿主[10]，故临床上除采用鼻内镜术还需辅助合适的抗菌药物治疗来提高CRS的疗效，而CRS病情发展还与炎症作用相关，故控制炎症与灭菌是改善鼻窦内镜术疗效的关键。

鼻内镜手术不仅可清除病变部位，也最大限度地保留正常黏膜与组织结构，维护鼻腔正常通气，保障鼻窦生理功能。克拉霉素是大环内酯类的抗菌药物，具有选择性强，生物利用度高，起效快，抗炎强度高，不良反应少的特点，不仅可破坏或阻碍细菌生物膜的形成，还可抑制炎性细胞和炎性因子，减轻鼻窦炎症作用[11]。本研究结果显示，鼻内镜手术患者辅助克拉霉素的总有效率高于鼻内镜手术结合常规抗菌抗炎的总有效率。朱利红等[12]研究口服250 mg克拉霉素治疗患者的有效率为93.88%，且安全性与费用低，显示克拉霉素的作用突出，与本文有相似结果。这也是由于克拉霉素发挥抗菌抗炎与抗生物膜效果。同时，本研究还显示Lund-kennedy评分在治疗后明显下降，以及患者面部疼痛、嗅觉减弱、头痛、鼻塞及流涕的症候积分明显降低，均说明辅助克拉霉素效果突出，可减轻息肉、水肿与鼻漏等症状，疗效突出。

IL-8主要生物学功能是趋化激活嗜碱性与中性粒细胞而释放溶酶体，在组织中聚集造成正常组织损伤，而炎性细胞的浸润可引起IL-8水平上升。临床证明，克拉霉素能抑制IL-8的分泌与中性粒细胞的浸润，实现抑制炎性反应[13]。TNF-α除肿瘤免疫调节作用外，与IL-8机制类似，也可趋化中性粒细胞及浸润局部的作用，触发炎性反应，杀伤病原体[14]。IL-1β可介导炎症，调控免疫活性细胞，发挥核心作用。MAMILOS等[15]研究发现，以上炎性因子是造成CRS的重要炎性因子。TNF-α水平上升，会刺激淋巴细胞产生IL-6、IL-8等因子，加剧炎性反应。本研究结果显示，鼻内镜术辅助克拉霉素患者的以上炎性因子水平在治疗后明显下降，表明其疗效显著。这是因为鼻内镜术在保障鼻窦基本功能结构的前提下，克拉霉素抗菌抗炎作用降低炎性因子水平，抑制炎性反应。KUBOTA等[16]通过对IL-6深入机制探究也表明以上结果。此外，STEPHANIE等[17]发现ECP是嗜酸性粒细胞特异性标志的强碱性颗粒蛋白，参与变态反应，能反映嗜酸性粒细胞的活化状态，而TIgE水平可反映某些变应原刺激情况。故本研究对TIgE与ECP水平进行检测来分析变态反应程度，结果显示TIgE、ECP水平均明显下降，表明治疗过程中变态反应被有效抑制。

综上所述，鼻内镜术辅助克拉霉素可降低Lund-kennedy评分与血清ECP、TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-8水平，抗炎作用显著，明显提高慢性鼻-鼻窦炎的临床疗效。