复发性带状疱疹的生存分析及多因素COX回归分析*

韩宪伟，王雪峰，李铁男

(1.辽宁中医药大学，沈阳 110032；2.辽宁省沈阳市第七人民医院皮肤科 110003；3.辽宁中医药大学附属医院儿科，沈阳 110032)

带状疱疹由水痘-带状疱疹病毒(VZV)感染机体所致，临床上属于常见的感染性皮肤病，主要引起皮损(水疱)和疼痛(神经痛)两大症状。通常认为本病多数愈后终生免疫[1]。引起复发性带状疱疹的机制可能是VZV初次侵袭机体后，颅、脊髓神经节内“驻扎”该病毒，并相应地产生一定抗体，当机体由于某些特定原因免疫状态降低后，病毒再度活跃，体内抗体无力抵御，从而带状疱疹复发。笔者在临床工作中观察到合并其他疾病的带状疱疹患者日后更容易引起复发，而针对此类生存分析的研究过往文献少有提及，因此本研究分析患者既往合并症与带状疱疹复发的关系，运用生存分析探究影响复发性带状疱疹预后的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年1月至2017年6月沈阳市第七人民医院门诊治疗的复发性带状疱疹患者40例，失访者2例，最终纳入38例。纳入标准：(1)符合《临床皮肤病学》带状疱疹的诊断标准[2]；(2)既往均患过带状疱疹；(3)病程皆7 d以内，且7 d内未服用或外用抗病毒药物；(4)自愿加入本课题组，遵守课题组规定，自愿签署知情同意书。排除标准：(1)具有精神疾患或认知功能障碍者；(2)瘢痕体质者；(3)哺乳、妊娠期女性；(4)对干预治疗不适应者；(5)病情危重，器官衰竭，难以对治疗效果及不良反应作出准确评价者。剔除标准：(1)试验进行中，患者本人或家属要求退出者；(2)复诊或无法随访者；(3)未按要求进行用药及依从性差者。其中男20例，女18例，中位年龄46岁；合并慢性疾病者13例，有肿瘤病史者18例，合并人免疫缺陷病毒(HIV)感染者4例，既往有器官移植者15例，截尾数据4例。

1.2方法 根据诊断标准收集门诊治疗复发性带状疱疹的患者，并用已形成的复发性带状疱疹调查登记表进行信息记录，并录入Excel，以患者接受治疗的时间为起点，在第4、8、12个月进行电话随访，根据带状疱疹复发的诊断标准了解患者是否再次复发。生存期为患者入组治疗时间至带状疱疹复发、随访时间结束或至失访的时间，如果在第1次随访时间内出现失访则剔除该病例，若在第1次随访结束后的随访内出现失访则按照截尾数据处理。

1.3统计学处理 采用SPSS20.0软件进行数据分析，Kaplan-Meier曲线进行单因素分析，Cox模型进行多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1复发性带状疱疹单因素相关分析 单因素分析显示慢性内科疾患、恶性肿瘤、HIV感染对带状疱疹复发的生存期差异有统计学意义(P<0.05)。经生存曲线初步推测，带状疱疹未合并慢性内科疾患、恶性肿瘤、HIV感染的生存曲线明显高于合并对应疾病患者(P<0.05)；带状疱疹有无合并器官移植患者未表现出显著差异(P>0.05)，见表1、图1～4。

图1 有无合并慢性内科疾患生存曲线

表1 终点事件影响因素单因素分析

表2 多因素COX回归分析

图2 有无合并恶性肿瘤生存曲线

图3 有无合并HIV感染生存曲线

图4 有无合并器官移植生存曲线

2.2复发性带状疱疹多因素COX回归分析 慢性内科疾患、恶性肿瘤、HIV感染为带状疱疹复发的危险因素，其COX回归方程为h(t,x)=h0(t)exp(2.252X1+2.657X2+2.375X3)，见表2。

3 讨 论

近年来，关于带状疱疹复发的报道逐渐增多，部分带状疱疹治愈后在一定因素影响下VZV仍可能再次被激活。HERNANDEZ等[3]关于1 103例带状疱疹患者的研究中复发率为9.30%。唐挺等[1]研究的复发率为2.08%(20/960)。通常认为带状疱疹的患者治愈后可获得终生免疫，复发率极低，若复发临床症状会较严重，可伴有高热、乏力、食欲不振等全身症状，往往此类患者具有严重的免疫功能缺陷。YAWN等[4]研究发现带状疱疹疼痛时间超过1个月，免疫功能低下的人容易复发，且复发风险与普通人无异。

目前关于带状疱疹复发的机制尚未明确。可能原因是人体免疫受损后，VZV特异性的细胞介导免疫(CMI)水平下降所致[5]。从组织学看，复发性带状疱疹发病主要表现为皮损和神经元周围淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，主要以T淋巴细胞为主，T淋巴细胞免疫功能下降会导致带状疱疹的发生[6]。且患者体内CD4+/CD8+比例低于常人，其中CD3+T、CD4+T淋巴细胞指数降低明显，CD8+T淋巴占比反向升高。CD4+T淋巴细胞与B细胞、辅助CD8+T淋巴细胞的作用相比较，CD4+T淋巴细胞作用最强，可能的机制为：(1)分泌的辅助性T1(Th1)细胞因子能诱导CD8+T细胞毒性细胞在发病部位汇集；(2)被感染的靶细胞在穿孔素与粒酶B介导下可以被CD4+T淋巴细胞直接杀死[7]。随着免疫功能的下降，VZV特异T细胞的数目也表现出下降的趋势，导致带状疱疹复发的风险直线上升。

由于复发性带状疱疹患者发病率较低，标本采集有一定困难，导致国内外对于复发性带状疱疹有影响的报道存量较少。本研究首次通过生存分析的办法研究慢性内科疾病、恶性肿瘤、HIV感染等影响因素，虽然样本量少，但为此类疾病治疗、预后提供一定帮助。由于生存分析是同时考虑时间和结果的统计方法，因此能够充分挖掘研究结果所获取的讯息,更加正确地评比含有终检数据的随访资料，对于研究带状疱疹的复发状况，生存分析能够更好地给予分析评价,为临床提供一定的指导。作为前瞻性研究,得到的结果是科学的,结论更有说服力。

本研究多因素COX回归分析结果显示，慢性内科疾患、恶性肿瘤、HIV感染均对患者的生存时间有影响。关于慢性内科疾患，糖尿病合并复发性带状疱疹较常见，应引起临床重视[8]。作为一种代谢性慢性非传染性疾病，巨噬细胞功能、细胞免疫功能失常，人体免疫力低下，抵御反应能力弱于以往，极易受到病毒感染引发带状疱疹[9]。一方面，血糖长期控制不理想的患者带状疱疹特异性T淋巴细胞免疫功能低下，局部的血液循环差，可诱导糖尿病患者复发带状疱疹。同时糖尿病扰乱代谢系统，影响蛋白质代谢，致使免疫球蛋白、补体生成减少，降低了淋巴细胞转移率,致使机体免疫功能愈加低下，引起带状疱疹复发。另一方面，高血糖通过改变血浆渗透压的作用抑制吞噬能力，促进病毒繁殖，造成皮肤感染概率大大增加。使得带状疱疹患者恢复缓慢,也使得带状疱疹存在复发可能。同样作为慢性内科疾病，冠状动脉粥样硬化心脏病、高血压患者心脑系统供血供氧不足，机体免疫功能低于常人，当病毒、坏死物质、无氧产物等因子入侵后，潜伏在心脑血管神经节内的VZV激活、复燃，从而引发带状疱疹，甚至复发。

恶性肿瘤合并带状疱疹的发病趋势近几年有所上升。本次研究结果也体现了带状疱疹合并恶性肿瘤具有复发率高、生存时间短的特点。中晚期的恶性肿瘤患者,肿瘤侵蚀机体较严重,免疫力远低于常人,再接受多频次放、化疗或其他抗肿瘤的免疫抑制措施,造成食欲大幅度减退，疲乏无力，免疫功能进一步下降,因此比正常人更容易复发[10]。

HIV感染者患带状疱疹的发病率超出正常人群10倍加，同样复发性带状疱疹的患病率也超过正常人[11]。HIV感染/获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者的免疫系统遭到破坏，细胞免疫功能受到抑制，CD4+T淋巴细胞计数断崖式下降，使人体对VZV缺乏正常免疫功能[12-13]。此外HIV具有亲神经性、亲淋巴性[14]，可激活潜伏的VZV，这些都导致了带状疱疹的发生、复发。丁媛等[15]对27例带状疱疹合并HIV感染患者进行观察，检验外周血淋巴细胞亚群，最终结果示CD4+T淋巴细胞数值均明显降低，复发率为18.5%。

综上所述，复发性带状疱疹发病率较低、预后较差。慢性内科疾病、恶性肿瘤、HIV感染均会对患者生存时间造成影响。本研究具有局限性：(1)对于如何更好地预防本病复发，仍需进一步探讨；(2)样本量较小，期待今后大样本量研究，对不足之处进行完善补充。