乌司他丁在治疗危重症患者合并凝血功能障碍的临床疗效

陈涛，胡华元，周凤娇

（广东省惠东县人民医院 重症医学科，广东 惠州 516300）

在危重症患者的疾病治疗中合并有凝血功能障碍的情况十分常见，其发病率高达50%[1]，严重时可发生弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC），由于凝血系统的发生机制复杂，一旦认识不足或处理不当，即可导致不良事件的发生[2]，因此，及时控制和纠正凝血系统的紊乱显得尤为重要。近年来，随着大量研究的不断进行，科学家们从健康成年男性新鲜尿液中提取出一种蛋白酶抑制剂[3]——乌司他丁。大量研究证实乌司他丁能有效改善凝血系统的紊乱，旨在观察乌司他丁对于危重症患者合并凝血功能障碍的治疗效果[4-6]，笔者选取本院的58例合并凝血功能障碍的危重症患者为研究对象，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2014年1月‐2017年6月在本院重症监护室诊治的58例合并凝血功能障碍的患者随机分为对照组和乌司他丁组，对照组患者29例，男14 例，女15例；年龄37～76岁，中位年龄（55.8±16.2）岁；乌司他丁组患者29例，男15例，女14例；年龄38～78岁，中位年龄（57.8±14.1） 岁。纳入标准：经过各类危重疾病相关诊断标准确诊者；年龄≥18岁者；住院第1天进行急性生理与慢性健康评分（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation,APACHE II）大于18分者；至少有1项凝血功能障碍表现者［具体包括：①皮肤黏膜自发性出血；②血小板进行性减少；③实验室检测凝血相关指标异常（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长或纤维蛋白原＜2 g/L或D-二聚体增高）］。排除标准 ：6个月内服用过非甾体类抗炎药或影响凝血功能药物者；原发性血液系统疾病、肿瘤者。所有患者及家属均签署对本研究的知情同意书，且本研究通过伦理委员会批准；两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组常规予以病因治疗，包括：消除诱因，输入血浆与血小板以及常规抗凝治疗；乌司他丁组在对照组基础上予以静脉滴注5%葡萄糖注射液500 ml+乌司他丁10万u（广东天普生化医药股份有限公司，批号：国药准字H19990134），3次/d；两组患者连续治疗1周；分别在两组患者治疗前、治疗后第1、3、5和7天早晨7:00抽取静脉血2.7 ml，加入含枸橼酸钠0.3 ml的真空管内，即刻送往本院检验科，检验设备采用STA-R Evolution型全自动血凝仪（STAGO公司，法国），详细操作见说明书。

1.3 观察指标

①记录并对比两组患者的各项凝血指标［包括：血小板计数（platelet,PLT）、D-二聚体（D-dimer,D-D）、 纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）、凝血酶原时间（prothrombin time,PT）和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）］；②观察对比两组患者临床疗效情况、治疗期间并发症发生情况、死亡情况［根据实验室检测指标以及患者病情判断临床疗效（具体为：患者病情有所好转，实验室检测相关指标明显改善为有效；患者病情无明显好转甚至出现恶化，实验室检测相关指标无明显改善甚至有所升高为无效）］。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；多组计量资料采用重复测量方差分析。中位年龄组间比较采用非参数秩和检验；计数资料以百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前、后各项凝血指标情况比较

治疗前，两组患者各项凝血指标水平比较差异均无统计学意义（P ＞0.05）；乌司他丁组患者治疗7 d后各项凝血指标均恢复正常，乌司他丁组患者治疗7 d后各项凝血指标水平与同组患者治疗前比较差异均有统计学意义（P ＜0.05）；对照组患者治疗3 d后PLT值与同组患者治疗前比较差异有统计学意义（P ＜0.05），对照组患者治疗5 d后PLT值与同组患者治疗前比较差异有统计学意义（P ＜0.05），对照组患者治疗7 d后PLT、FIB和PT水平与同组患者治疗前比较差异均有统计学意义（P ＜0.05）；两组患者治疗7 d后各项凝血指标水平比较差异均有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后各项凝血指标情况比较（±s）

表1 两组治疗前后各项凝血指标情况比较（±s）

注：1）与同组治疗前比较，P ＜0.05；2）与对照组同时间点比较，P ＜0.05。

组别 例数 PLT/(×109/L) D-D/(mg/L) FIB/(mg/L) PT/s APTT/s对照组 29治疗前 132±35 2.2±0.3 2.7±1.1 27.2±2.3 59.3±9.4治疗后1 d 113±36 2.2±0.4 2.5±0.9 26.2±4.1 58.4±8.7治疗后 3 d 97±371） 2.2±0.3 2.3±2.3 25.3±1.6 58.6±8.5治疗后 5 d 82±321） 2.3±0.2 1.7±2.1 23.1±3.1 57.9±8.6治疗后7 d 79±311） 2.1±0.5 1.5±2.31） 22.0±2.71） 57.9±7.3乌司他丁组 29治疗前 131±37 2.2±0.4 2.7±1.0 27.1±2.4 58.7±9.2治疗后1 d 115±32 2.2±0.3 2.6±1.1 26.4±2.1 58.4±8.5治疗后3 d 107±31 2.1±0.4 2.3±0.8 24.2±1.8 56.7±6.2治疗后5 d 101±32 1.9±0.3 2.1±2.1 21.1±2.1 52.6±4.5治疗后 7 d 98±341）2） 1.8±0.21）2） 1.9±2.91）2） 19.7±1.21）2） 48.9±2.71）2）

2.2 两组患者临床疗效、治疗期间并发症发生以及死亡情况比较

乌司他丁组患者治疗有效率为86.21%（25/29），明显高于对照组患者的48.28%（14/29）（χ2=9.470，P =0.002）；乌司他丁组患者治疗期间并发症发生率（具体有胃肠道出血、粒细胞减少以及腹泻等）、死亡率分别为31.03%（9/29）、6.90%（2/29），均明显低于对照组患者的82.76%（24/29）、27.59%（8/29）（χ2=15.820，4.350；P =0.000，0.037）。

3 讨论

危重症患者由于多种原因如感染、组织损伤、组织缺氧以及酸中毒等导致并发凝血功能紊乱[7]，严重时会导致DIC的发生，DIC是以血管内凝血激活并丧失局限性为特征的一种获得性综合征[8]，它可以来自或引发微血管损伤，严重时可导致器官衰竭，甚至死亡。肝素作为治疗DIC的综合措施之一，由于其容易导致出血,很多人对肝素的使用存在争议[9]。随着新的抗凝血功能障碍药物的研发，乌司他丁受到了人们的关注。

乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂，属于内源性的一种抑制炎症物质[3]，大量研究证实乌司他丁可抑制各种胰酶的生物活性、稳定溶酶体膜、减少溶酶体酶的释放以及减少心肌抑制因子的产生，广泛用于胰腺炎、休克的治疗中，且疗效确切[10-11]。正常状态下，人体内含大量的乌司他丁，对重要脏器起到保护作用[12]。当机体处于创伤、组织损伤、缺氧、酸中毒以及感染等应激状态时，血管内皮细胞受损，增加氧自由基以及肿瘤坏死因 子 -α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）等多种炎症介质的释放，TNF-α、IL-6作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞，促进炎症反应，导致血管功能紊乱，促进凝血反应，加速血栓的形成。而乌司他丁能抑制多种蛋白酶活性，稳定细胞膜，保护内皮细胞，抑制炎症介质不能释放至细胞内，从而减轻炎症反应[13-14]。炎症反应和凝血活化同属机体对病损打击的反应，而且具有“交叉对话”的性质，互相加强，是正反馈的关系[15]，由此不难看出，乌司他丁可通过抑制炎症因子释放，保护血管内皮细胞，保护凝血、抗凝以及纤溶因子，从而改善凝血功能。本研究证实，经乌司他丁治疗7 d后，危重症患者凝血功能得到显著改善，且治疗效果明显优于使用肝素治疗的患者，此结果与张艳杰等[1]研究一致。但本研究观察时间仅7 d，观察对象较少，需进一步观察乌司他丁对凝血功能的影响作用。同时乌司他丁给药后血药浓度迅速下降，半衰期很短，约24 min，临床中常需要多次给药，下一步研究可探究最佳的用药剂量以及给药方式。

综上所述，乌司他丁可通过抑制炎症反应，保护血管内皮细胞，保护凝血系统，改善危重症患者的凝血功能，大大降低了危重症患者并发症及不良事件的发生率，应在临床中进行推广使用。