股骨远端肿瘤型膝关节假体中长期假体存留及失败类型分析

王冀川 杨毅 汤小东 燕太强 杨荣利 郭卫

膝关节周围是骨原发恶性肿瘤及骨转移癌的好发部位之一，近 30 年来，肿瘤切除、肿瘤型人工假体重建以其显而易见的优势成为治疗膝关节周围恶性骨肿瘤的主要方式[1-3]。但肿瘤型假体存在的诸如感染、松动，折断等诸多问题，继而引发二次、多次翻修手术、甚至截肢，威胁患者的关节功能和生活质量[2-3]。近年来，世界上多个骨肿瘤治疗中心陆续发表了肿瘤型膝关节假体重建术后关于假体存留、并发症和功能情况的报告，但由于评价标准不一，结果不尽相同[4-28]。2011 年，Henderson 等[19]总结了肿瘤型关节假体常见的导致假体失败的并发症并将假体失败分为五型：I 型：肌腱断裂和假体不稳定、伤口无菌性延迟愈合；II 型：假体无菌性松动；III 型：机械性失败，包括假体折断及假体周围骨折等；IV 型：需要行假体部分或全部翻修的假体周围感染；V 型：肿瘤局部复发累及假体。该分类方式因为世界各地的研究者评价分析假体存留情况提供一个通用语言而得到国际保肢学会 ( International society of limb salvage，ISOLS) 的推荐。目前国内尚缺乏对于股骨远端肿瘤型膝关节假体的大样本中长期随访数据，对于假体失败的分析亦缺乏系统性。本研究基于我中心研究数据，旨在明确股骨远端肿瘤切除、肿瘤型膝关节假体重建术后假体的中长期存留情况，应用 Henderson 等分类法分析假体失败的类型及导致假体失败的可能原因，讨论提高肿瘤型关节假体存留率的可能方式。据笔者所知，本研究是目前国内针对股骨远端肿瘤型膝关节假体病例量最大、随访时间最长的单中心回顾性研究，现报告如下。

资料与方法

一、纳入与排除标准

1. 纳入标准：( 1) 选自 1998～2013 年，在我院经治的股骨远端骨肿瘤患者；( 2) 行肿瘤切除、肿瘤型股骨远端膝关节假体植入者；( 3) 行肿瘤型股骨远端膝关节假体翻修术者；( 4) 资料完整者。

2. 排除标准：( 1) 表面型膝关节假体、半关节假体、自体骨、异体骨复合假体、可延长假体、儿童型假体、非旋转铰链型假体置换术者；( 2) 13 周岁以下者；( 3) 随访时间＜18 个月者；( 4) 病历统计资料不完善者；( 5) 部分未直接导致假体失败的次要并发症者。

二、一般资料

假体存留时间定义为最近一次假体植入或翻修手术距末次随访截止时间，假体失败被定义为满足以下一项和 ( 或) 几项：( 1) 假体部分或全部被取出或翻修；( 2) 对假体周围骨折的重建；( 3) 为恢复关节假体稳定性而进行的重建手术；( 4) 截肢。

由于本研究主要针对导致假体失败的重大并发症，故在随访中虽被记录但不在本研究讨论范围，如伤口延迟愈合，伤口局部坏死，动静脉血栓形成、一过性神经瘫痪等。

三、治疗方法

1. 术前处理：术前需对患者进行精确的病理学、肿瘤学、影像学术前评估和肿瘤分期。对于适合化疗的患者按照我中心常规方案行新辅助化疗。

2. 手术要点：根据术前影像学检查表现，确定适合的截骨长度，选择合适长度和大小的假体。要求骨的截除水平距肿瘤两端至少 2 cm，整块切除肿瘤组织，原则上在肿瘤所有方向上都保留一层正常组织，切除的组织包括肿瘤和周围正常软组织，以及活检切口周围的软组织。术中注意探查股骨后方血管、神经束与肿瘤的关系并着重加以保护。注意保护髌韧带与胫骨结节连接的完整性。不常规处理髌骨内关节面。

3. 假体选择：笔者分别应用国产和进口肿瘤型股骨远端膝关节假体系统重建肿瘤切除后骨缺损。所有假体均为钴铬钼合金和钛合金材料制成，为定制固定长度或组配成型，均为旋转铰链结构连接，铰链部分由高分子聚乙烯材料制成的衬垫或轴套嵌套连接。根据截骨后残留股骨髓腔形态选择合适的直型或弯型假体柄固定。对于初次手术的青年患者，若能够获得满意的压配固定，尽量采用生物固定假体柄。而对于翻修病例、病理类型为骨转移癌患者、骨质疏松的高龄患者以及其它无法使假体柄和骨髓腔获得稳定压配的病例，均采用骨水泥固定。

4. 术后处理：术后常规留置负压引流，根据引流量决定拔除时机。术后治疗主要包括抗感染、抗血栓、镇痛治疗以及个性化的功能训练。术后即可行股四头肌等长收缩训练，术后早期可应用 CPM机辅助行膝关节被动活动锻炼，术后 1 周开始主动活动关节并尝试辅助下负重行走，功能训练约持续术后 1～2 个月直至步态基本恢复。对于怀疑假体周围感染的病例，需通过患者的临床表现，实验室检查，病原学检查等多方面确定。经保守治疗无效的假体周围感染需行翻修手术治疗。对于低毒力或抗生素敏感型病原体感染、一般状况较差患者及恶性肿瘤术后化疗被长时间推迟的病例多采用一期翻修。对于长时间反复感染、多重耐药病原体感染及失败的一期翻修病例，多采用二期或多期翻修。

5. 随访：术后前 2 年，每 3 个月门诊随访；术后 3～5 年每 6 个月门诊随访，以后逐年随访。随访内容包括影像学、肿瘤学、功能学随访[37]。并对导致假体失败的并发症发生时间、原因及处理方式予以记录。

四、统计学处理

应用 Microsoft Excel 2013 ( Microsoft.co. 美国)软件进行患者数据录入和求和、求差、平均数、中位数、众数、百分比等分析计算。应用 SPSS 22.0( IBM SPSS.co. 美国) 进行对数据进行统计学分析。采用 Kaplan-Meier 法计算存留曲线及存留率，单因素分析应用 Log-rank 检验分析，多因素分析应用Mantel-Cox 回归分析模型。P ≤ 0.05 差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

本研究共纳入 293 例 ( 335 个假体)。其中男188 个 ( 56.12%)，女 147 个 ( 43.88%)。平均年龄 ( 28.7±14.6) 岁 ( 范围：13～73 岁)。平均随访( 85.4±49.7) 个月。335 个假体涉及疾病包括：骨肉瘤 213 个，巨细胞瘤 61 个，多形性未分化肉瘤27 个，软骨肉瘤 12 个，骨转移癌 6 个，淋巴瘤、骨髓瘤 5 个，尤文肉瘤 3 个，副神经节瘤 2 个，滑膜肉瘤 2 个，平滑肌肉瘤 2 个，血管肉瘤 1 个，恶性外周神经鞘瘤 1 个。截止最后一次随访，293 例中，189 例无瘤生存，47 例带瘤生存，57 例死亡，18 例截肢，其中 8 例因假体周围感染截肢，10 例因肿瘤复发截肢。手术治疗方式方面，其中初治手术 291 例，翻修手术 44 例；应用进口国产假体进行骨缺损重建 216 例，应用进口假体重建 119 例；应用定制型假体进行骨缺损重建 127 例，应用组配型假体 208 例；缺损段处假体柄采用骨水泥固定292 例，采用生物型压配固定 43 例。

二、假体总存留及相关影响因素分析

对于入组的 335 个假体，应用 K-M 曲线法进行假体存留分析，估计假体存留率，股骨远端肿瘤型膝关节假体 5 年存留率 78.7%，10 年存留率 69.2%( 图1)。针对影响假体存留的不同假体类型、手术重建方式进行单因素分析发现，假体类型方面：国产与进口型假体总存留率间差异无统计学意义 ( P＝0.06)；假体缺损段骨水泥固定与生物固定方式间假体存留差异无统计学意义 ( P＝0.95)；初治手术假体存留显著优于翻修手术假体 ( P＝0.04)；组配型假体存留优于定制型假体 ( P＝0.02)。针对股骨远端假体应用设计参数 ( 假体缺损段长度、假体柄长度、假体柄直径) 纳入 Cox 多因素分析显示，股骨远端假体截骨长度＜12.5 cm ( P＝0.03)、假体柄直径＞12.5 mm(P＝0.01)、假体柄长＞127.5 mm (P＝0.003) 者存留较优。

图1 335 个肿瘤型股骨远端膝关节假体存留曲线Fig.1 Overall-survival curve of 335 patients with tumor type prosthesis

三、假体失败类型分析

根据假体失败的定义标准，共出现假体失败73 例 ( 表1)。其中初治手术假体 56 例，翻修手术假体 17 例；应用进口假体重建失败 29 例，应用国产假体重建失败 44 例；定制型假体重建失败41 例，应用组配型假体重建失败 32 例；假体缺损段处采用骨水泥固定 64 例，采用生物型压配固定9 例。根据 ISOLS 推荐假体失败类型分类并统计每种失败类型的存留率：其中 I 型失败 3 例，II 型失败18 例，III 型失败 16 例，IV 型失败 26 例，V 型失败10 例 ( 表1)。

在 16 例机械性假体失败中，假体折断 7 例，假体折断位于假体柄交接部 5 例，位于旋转铰链组件部分 2 例。假体周围骨折 5 例，骨折位于假体柄周围骨质 4 例，位于髌骨 1 例。假体脱位及聚乙烯衬垫磨损 4 例，其中，胫骨平台侧聚乙烯衬垫及旋转组件聚乙烯衬套磨损脱落导致脱位者 3 例。受外伤、极度外旋、屈膝导致脱位者 1 例。

在 26 例假体周围感染中，一期翻修控制 6 例，二期及多期翻修控制 12 例，最终经截肢控制 8 例；翻修距初次手术平均时间 37.2 个月。二期及多期翻修病例中，骨水泥占位器旷置时间平均 10.2 ( 3.7～25.9) 个月。所有经翻修病例均术中留取假体周围组织及积液送细菌培养，12 例阳性，以革兰式阳性球菌为主，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌 7 例，其中 1 例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

表1 假体失败类型及存留分析Tab.1 Prosthesis failure type and survival

表2 近年文献中报道肿瘤型膝关节假体存留分析及并发症发生情况Tab.2 Survival and failure after reconstructions with megaprostheses around the knee: data from previous reports in recent years

四、假体失败时间

73 例失败假体平均发生时间为 ( 24.43±22.45) 个月，不同失败类型所发生的时间不尽相同。其中，I 型 ( 15.9±7.8) 个月，II 型 ( 57.6±29.4) 个月，III 型 ( 42.4±27.7) 个月，IV 型 ( 28.6±21.3) 个月，V 型 ( 13.7±6.6) 个月。

讨 论

一、假体总存留结果

近年来，全世界多个治疗中心先后发表了关于股骨远端肿瘤型膝关节假体的回顾性研究结果，由于应用假体类型、手术方式及对假体失败定义的差异，所获得的假体存留结果存在一定差异，针对主要并发症的假体 5 年存留率约为 55%～94%[1,4-28]。

本研究综合分析文献中对于假体失败的诊断标准，回顾性分析我中心 335 个股骨远端肿瘤型膝关节假体，所得假体 5 年存留率与文献报道结果相似( 表2)。可见，肿瘤型膝关节假体虽能够较好的重建股骨远端骨肿瘤切除后的骨缺损，但其存留率远低于表面型膝关节假体，假体失败不容忽视。我中心曾回顾性分析 1997～2005 年就诊于我中心的104 例肿瘤型膝关节假体植入术后患者，股骨远端假体 5 年存留率为 81%[26]。本研究基于更长的随访时间得出的假体存留结果低于该报道，可见肿瘤型膝关节假体的存留分析仍需进一步延长随访时间观察。

二、假体总存留影响因素分析

本研究发现翻修手术假体存留劣于初治手术假体，可能与在这类病例中存在局部软组织条件较差，持续微生物感染、患者机体抵抗力差等问题。此外，由于本研究大部分假体为骨水泥固定，翻修时常需暴力取出髓腔内残留的骨水泥，髓腔内壁骨质结构常被破坏，再次行骨水泥固定后不易获得类似于初次手术的牢固性，这与文献中翻修术后假体松动率较高的结论相似[5,11,16,22]。本研究还发现组配型假体存留优于定制型假体，可能由于我中心早年应用定制型假体较多，近年来应用组配型假体较多，早期手术技术及假体材料与设计落后于近年有关。

本研究针对假体缺损段长度、假体柄长度、假体柄直径三个参数进行的多因素分析提示假体缺损段长度较大、假体柄长度和直径较小者存留较差。该结果与部分文献中结论相似，如有研究提示假体柄直径＜13 mm 是假体柄折断的高危因素，缺损段较长的假体存留不佳等[11,13-14,28-32]。但笔者认为对此不应一概而论，应进行基于每个病例的个性化分析。首先不应拘泥于某个特定的假体设计参数，不可刻意为了保留更多骨组织而违背肿瘤切除边界的原则。其次在广泛切除肿瘤的前提下选择能够获得满意压配、匹配骨髓腔结构的假体柄。对于肿瘤范围较大，可固定残余髓腔少，切除后造成较大骨与软组织缺损的患者，应综合考虑其它手术治疗方案，如自体瘤骨灭活再植等手术方式。另一方面，应从规范术后运动，加强随访等方面早期识别并处理假体并发症。

三、假体失败类型分析

本研究对导致假体失败的并发症加以统计，按照 ISOLS 推荐的分类进行分类[19]，并将本研究结果与近年文献中所报道的结果进行比较 ( 表2)。假体总并发症发生率与文献报道相似，略低于平均水平，但因为各文献中对假体失败的定义和分类略有区别，对比结果仅为参考。

1. 假体周围感染：在各种失败类型比较分析中可以发现，假体周围感染是目前导致假体失败的最主要原因[1-2,4,7-21]。导致假体周围感染的因素混杂而众多，回顾文献报道了手术部位，手术时间，手术室无菌条件，术者的外科操作技术，软组织切除范围，内植入物体积，可延长假体，恶性肿瘤病史，放化疗治疗史、多次手术操作史等均是假体周围感染的危险因素[26,33-35]。预防和治疗假体周围感染是保肢治疗中一个棘手的问题，文献报道中应用一期、多期翻修方法治疗假体周围感染，但目前尚无公认较好的预防和治疗方式[1,3,18,34-35]。本研究亦对假体周围感染病例分别采取了一期翻修，二期及多次翻修和截肢的治疗方式。其中二期翻修和截肢是成功率较高的治疗方式，与文献报道相符，可见二期翻修在治疗假体周围感染时更为可靠。本研究中假体周围感染致病菌中金黄色葡萄球菌最为常见，与文献报道和本中心外科手术伤口感染致病菌谱相符，但因注意到假体周围感染病例培养检出率较低( 52.1%)。提示应进一步规范对临床疑似假体周围感染病例的处理流程，对疑似患者积极留取培养，严格规范留取培养的操作过程，规范疑似病例抗生素的使用等[35]。对于假体周围感染治疗显而易见的难度，大量文献中都强调了预防假体周围感染的重要性[3,18,33-35]。例如改善手术室无菌条件、提高术者的手术技术和对假体操作器械的熟悉程度、加强无菌观念，围手术期经验性敏感抗生素的使用，积极术后随访观察等。此外，本研究中还发现，动态红细胞沉降率、白细胞、C 反应蛋白等指标在假体周围感染患者中虽均有变化但并不具有特异性。寻找具有较高敏感性和特异性的假体周围感染预测与诊断指标，也是进一步研究的方向。

2. 假体无菌性松动：无菌性松动是文献中大量报道的主要的并发症之一，其发生率约 3%～13.6%，尤其在早年文献中报道率较高[6,13-16,19-21,32]。固定方式常被认为是影响假体松动的主要因素之一。近年来部分文献中报道压配生物固定的假体无菌性松动率较低，观察发现生物固定假体柄周围骨质重塑使假体固定变得牢固[32]。但有研究表明生物固定假体也有一定比例的无菌性松动发生[6,32]。亦有学者认为骨水泥固定与生物固定假体间无菌性松动发生率并无显著差异。骨水泥固定假体柄也可以获得长期稳定[22-24,32,36]。本研究中假体大多数为骨水泥固定，无菌性松动发生率低于文献报道平均水平，一方面提示本研究中骨水泥固定假体发生无菌性松动比例较低，更重要提示应继续延长对本研究病例的随访时间，观察假体松动情况。近年较多学者认为无菌性松动是导致假体出现并发症的过程而非结果，无菌性松动是一个渐进性发展的过程，可导致假体折断等机械性失败，以及膝关节不稳定而危及假体功能，最终导致假体失败和假体翻修[10,19-20,22,36-37]。

3. 假体机械性失败：假体机械性失败主要包括假体折断、假体周围骨折、假体衬垫磨损、假体脱位等，也是较为常见的一类假体置换术后并发症。文献中报道发生率约 0%～28%[1-2,14-16,19-22,28]( 表2)。本研究中假体机械性失败发生率低于早期文献报道水平，与近年文献报道水平相似。可能由于近年来假体材料多采用钴铬钼合金和钛合金假体，具有较好的组织相容性和耐腐蚀性，以及与人体相宜的弹性模量，减小了应力遮挡等原因[19]。本研究发现假体体柄交接部、旋转铰链轴、股骨假体柄周围是常见的机械性失败发生部位，也是文献报道是常见应力较为集中的部位[11,28-31]。本研究还发现外伤和不恰当的使用假体可导致旋转铰链组件的聚乙烯衬垫额外磨损，继而导致应力的不均匀分布及旋转组件的损伤，反之又进一步加重对聚乙烯衬垫的破坏，最终导致假体机械性失败。对假体应力集中部位改进设计、铰链机制和铰链部分材料的改进是未来的发展方向。

四、假体失败类型与时间关系

通过观察假体失败的发生时间，可以发现 I 型失败发生时间最早，约在术后 1 年内发生，无菌性松动发生最晚，平均约在术后 5 年左右出现。假体的机械性失败发生也属于晚期并发症，约术后3～4 年发生。假体周围感染及肿瘤复发常见于术后2 年左右。假体失败与年代关系分析发现，假体失败的总发生率呈逐渐减少趋势，早期病例中，假体机械性失败、无菌性松动和感染是导致假体失败的主要原因，近年来，假体周围感染成为导致假体失败的最主要原因，而假体机械性失败、无菌性松动呈下降趋势。肿瘤局部复发导致的假体失败所占比例变化不大。假体不同的失败类型的时序性及年代性特征提示在特定时间段侧重于不同的临床问题，提高针对性。

五、局限性

本研究为单中心回顾性研究，故存在选择偏倚可能。其次本研究为探讨导致假体失败的重大并发症故入组了不同病理类型的患者，这些患者的肿瘤学预后不同，所接受的治疗方案也不尽相同，可能对本研究结果产生影响。再次，本研究时间跨度较大，不同时期的治疗理念可能存在差异等。然而，本研究对股骨远端肿瘤型膝关节假体进行相对长时间的随访，总结并归纳了假体失败主要的情况和类型，并对影响假体存留和导致假体失败主要原因进行对比分析。在当前无法采用随机对照研究解决以上问题的情况下，本研究结果具有明确的现实意义，对目前国内肿瘤型膝关节假体术后假体存留情况有了较为清晰的认识。