益气温阳活血利水方对心肾综合征病人氧化应激反应的影响

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2010年全球肾脏疾病预后组织/国际急性透析质量行动组织(KDIGO/ADQI)发表专家共识，将心肾综合征(cardiorenal syndrome， CRS)明确定义为：心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征[1]。Ronco等[2]根据心肾功能障碍发病的缓急和次序，将CRS分为5个亚型。目前国内外研究认为其发病机制复杂，病理生理因素多样，包括血流动力学变化、神经内分泌系统激活、免疫反应及氧化应激反应。心肾功能损害互为因果，形成恶性循环，其发病率、致死率极高，给家庭带来沉重负担，故寻求有效的治疗方法是目前面临的难题。本课题组于2014年1月—2015年7月在西药治疗基础上加用益气温阳活血利水法治疗该病，探讨中西医结合疗法对CRS病人氧化应激反应及临床预后的改善情况，为指导临床治疗提供更多有效的方法。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 心力衰竭诊断标准：采用美国纽约心脏病协会(NYHA)标准分级[3]，选择NYHA Ⅱ级以上病人。肾衰诊断标准：采用我国1992年黄山会议纪要标准分期[4]，选择肾功能代偿期以上病人，血肌酐(Scr)≥133 μmol/L或Scr升高绝对值≥26.5 μmol/L。CRS诊断标准：符合2008年威尼斯会议《急性透析质量改善计划》[1]关于心肾综合征5种类型中的任意一种类型标准：Ⅰ型CRS(急性CRS)，主要是急性心功能障碍导致急性肾损伤；Ⅱ型CRS(慢性CRS)，即慢性心功能不全导致慢性肾脏病进行性恶化；Ⅲ型CRS(急性肾-心综合征)，其特点是原发性肾脏功能急剧恶化导致的急性心功能不全；Ⅳ型CRS(慢性肾-心综合征)，其特点是慢性原发性肾脏疾病导致心功能下降、左心室肥厚、左心室舒张功能减退和(或)不良心血管事件增加；Ⅴ型CRS(继发性CRS)，其特点是由于急性或慢性全身性疾病所致的心肾功能同时减退，如败血症、糖尿病、系统性红斑狼疮、淀粉样变性和血管炎等。

1.2 纳入标准 符合CRS西医诊断标准及中医辨证标准；病人知情并签订知情同意书；能配合完成本项研究；临床检查资料完整；年龄及性别不限。

1.3 排除标准 意识异常不能表达自身感受或难以接受调查及评估者；合并有脑卒中、严重肝脏疾病、主动脉瓣狭窄、自身免疫病、肺栓塞、心包血液病、炎症感染、严重的全身系统疾病、使用炎性抑制剂以及严重出血倾向的病人、双侧肾动脉狭窄或单侧肾动脉狭窄伴孤立肾；对血管紧张素转换酶抑制剂过敏者。

1.4 脱落标准 病人自行退出；失访；研究者令其退出，包括严重不良事件等。

1.5 剔除标准 缺乏基线数据；病人依从性差，不愿配合信息调查和随访者；病情危重需要合并应用新活素、左西孟旦、持续性肾脏替代治疗(CRRT)等病人。

1.6 研究对象 入选2014年1月—2015年7月入住我院心内科、肾内科及ICU，且确诊为CRS及符合充血性心力衰竭及慢性肾衰心肾阳虚证诊断标准的住院病人共243例，最终纳入研究232例，根据心肾功能水平将入选病人分为稳定型心脏病组(A组59例)、单纯心力衰竭组(B组61例)、单纯肾衰组(C组62例)、心肾综合征组(D组61例)。A组，男26例，女33例；年龄45岁～89岁(66.9岁±8.6岁)；病程3年～17年(15.9年±4.3年)；心功能Ⅰ级39例，Ⅱ级20例。B组，男34例，女27例；年龄43岁～85岁(67.4岁±5.6岁)；病程5年～24年(15.6年±3.4年)；心功能Ⅲ级34例，Ⅳ级27例。C组，男38例，女24例；年龄43岁～85岁(66.7岁±7.7岁)；病程4年～20年(16.4年±5.4年)；心功能Ⅰ级34例，Ⅱ级28例。D组，男32例，女29例；年龄43岁～85岁(68.4岁±5.4岁)；病程5年～28年(17.6年±5.6年)；心功能Ⅲ级30例，Ⅳ级31例。

1.7 治疗方法 A组予西医基础治疗，根据原发病给予病人血管扩张剂、抗凝、抗血小板聚集、β受体阻滞剂，非低血压病人酌情给予血管紧张素Ⅱ抑制剂/血管紧张素转换酶受体拮抗剂及营养心肌、控制血糖等药物。根据病人心率、血压情况调整上述药物剂量，并纠正贫血及水电解质、酸碱平衡紊乱。B组在西医治疗心脏病基础上加用利尿剂，同时给予益气温阳活血利水基本方治疗。C组给予原发病基础治疗药(降压药、降糖药、心血管药物等)、改善贫血药物、改善钙磷代谢药物、降脂药等，在西医治疗基础上加用益气温阳活血利水基本方治疗。D组给予心脏及肾脏西医基础治疗，加用益气温阳活血利水基本方治疗。

益气温阳活血利水方组方：黄芪45 g，党参18 g，淫羊藿15 g，山萸肉15 g，白术15 g，茯苓15 g，砂仁10 g(后下)，泽兰15 g，丹参30 g，鹿衔草30 g，大黄6 g，川芎15 g，六月雪30 g。加减：水湿较甚、肢体浮肿明显者加车前子30 g、通草5 g；血瘀明显者加红花6 g。每日1 剂，水煎服，每剂煎2 次，早晚各服1 次，20 d为1个疗程。1个疗程后评价疗效。

1.8 观察指标 所有病人于入院24 h内及治疗疗程后空腹采集静脉血检测，应用硝酸还原酶法检测，采用分光比色法测定脂质过氧化物(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶总活力(tNOS) 、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活力、B型利钠肽(BNP)、心脏射血分数(EF)、内生肌酐清除率(Ccr)水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。观察治疗前后上述指标变化情况及其之间相关性。

2 结 果

2.1 病例完成情况 入选243例病人，最终共有232例病人完成观察，4组中共自行退出5例，B组、C组、D组共死亡6例。

2.2 各组间临床资料比较 4组病人在性别、年龄、体重指数(BMI)及高血脂、吸烟方面比较差异无统计学意义(P>0.05)；B组、C组、D组高血压患病率较A组高(P<0.05)，但3组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；B组、C组、D组2型糖尿病患病率较A 组高(P<0.05)，且D 组又较B组、C 组高(P<0.05)，B组、C组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；B组、C组、D组冠心病患病率较A组高(P<0.05)，且B组、D两组又较C组高(P<0.05)，B组、D两组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 4组临床资料比较

2.3 各组外周血氧化应激指标、心功能及内生肌酐清除率比较 B组、C组、D组治疗前MDA、BNP水平均高于A组，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均低于A组；D组治疗前MDA、BNP水平均高于A组、B组及C组，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均低于A组、B组及C组，差异具有统计学意义(P<0.05)；B组、C组、D组治疗后MDA、BNP水平均有所降低，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均有所升高(P<0.05)；D组治疗后MDA、BNP水平降低幅度均大于B组、C组，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平升高幅度均大于B组、C组，均具有统计学意义(P<0.05)；A组治疗前后MDA、SOD、BNP、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 4组外周血氧化应激指标、心功能及内生肌酐清除率的比较

2.3 直线相关分析 B组、C组、D组BNP值与MDA呈正相关，与SOD、NO、tNOS、iNOS呈负相关；B组、C组、D组EF与MDA呈负相关，与SOD、NO、tNOS、iNOS呈正相关；B组、C组、D组Ccr值与MDA呈负相关，与SOD、NO、tNOS、iNOS呈正相关。详见表3。

表3 3组MDA、SOD、NO、tNOS、iNOS、BNP、EF、Ccr之间的相关性分析(r值)

组别MDA与BNPSOD与BNPNO与BNPiNOS与BNPtNOS与BNPMDA与EFSOD与EFB组0．79-0．79-0．74-0．79-0．77-0．690．69C组0．60-0．70-0．70-0．73-0．84-0．600．70D组0．90-0．90-0．90-0．83-0．94-0．800．90组别NO与EFiNOS与EFtNOS与EFMDA与CcrSOD与CcrNO与CcriNOS与CcrtNOS与CcrB组0．690．790．59-0．540．560．590．690．59C组0．600．600．60-0．600．670．600．670．64D组0．900．900．90-0．900．940．940．800．87 注：各组之间均P<0．05。

3 讨 论

心肾综合征是指心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征[6]。合并肾功能损害的心力衰竭病人预后更差。近 20 年来，CRS的发病率不断上升，临床表现多样，发病机制复杂，显著增加了治疗的复杂性和病人死亡的风险，成为跨学科的重点和难点问题[6-7]。在心血管疾病病人中，即使轻度的肾功能减退也是心血管疾病的独立危险因素。在患有肾脏疾病的病人中，心血管疾病则是导致死亡的最常见原因，占死亡总数的40%～ 50%[8]。中医学中并无心肾综合征的病名，属于中医学“水气病”“心悸”“喘促”“虚劳”范畴。当前，中医对CRS的病因病机分析，多从心肾相交理论方面阐述[9]。心肾同属少阴，而CRS为少阴的阴阳不调，机体能力衰竭，全身气血不畅，温煦无力，蒸腾水气不利，气不化水，水停为饮；阳气虚，则不能推动和调控血液在脉管中的正常运行及输布全身，血液在血管里运行缓慢，气化不利，引起瘀血、水饮停聚等病理现象[10]。

氧化应激是参与细胞功能障碍，组织损伤和器官功能衰竭的共同通路。多种临床情况可以导致氧化应激性损伤[11]。MDA和活性氮(SOD、NO、tNOS、iNOS)之间氧化损失和氧化还原失衡可以使免疫系统激活，并且通过刺激肾和心血管结构和功能异常等不同机制促进炎症和纤维化过程[12]。在CRS发生过程中，氧化应激和损伤在心脏和肾脏可能具有潜在的可逆作用。这些机制是组织损伤和器官衰竭的最终共同通路。CRS的发生和发展造成和增加氧化应激产物生成[13]。因此，更深入地了解心脏和肾脏氧化应激涉及的细胞和线粒体通路十分必要，这有助于探索新的、更为有效的治疗策略以改善CRS病人的生存质量和预后[14]。

本研究中，B组、C组、D组治疗前MDA、BNP水平均高于A组，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均低于A组，说明心肾功能衰竭与氧化应激反应相关；D组治疗前MDA、BNP水平均高于A组、B组及C组，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均低于A组、B组及C组，说明心肾综合征病人其氧化应激反应均高于单纯心力衰竭、肾衰病人；B组、C组、D组治疗后MDA、BNP水平均有所降低，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均有所升高，D组治疗后MDA、BNP水平降低幅度均大于B组、C组，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平升高幅度均大于B组、C组，说明益气温阳活血利水基本方能够改善心肾功能衰竭病人的氧化应激反应，进一步改善其心肾功能；A组治疗前后MDA、SOD、BNP、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平比较无明显改变，说明心肾功能正常病人其氧化应激反应不明显，故益气温阳活血利水基本方对心肾功能正常病人效果不显著。B组、C组、D组BNP值与MDA呈正相关，与SOD、NO、tNOS、iNOS呈负相关；B组、C组、D组EF值与MDA呈负相关，与SOD、NO、tNOS、iNOS呈正相关；B组、C组、D组Ccr值与MDA呈负相关，与SOD、NO、tNOS、iNOS呈正相关，再次确定氧化应激反应与心肾功能尤其与CRS发病密切相关。

多年来，通过对心肾综合征病人进行中西医结合治疗，根据病人的喘息，气促不得卧、乏力、恶心、腹胀、水肿等一系列共有症状，综合舌苔、脉象，总结出心肾综合征的中医基本病机为“心肾阳虚”与“血瘀水停”，并提出了“益气温阳、活血利水”的治疗原则，创立了益气温阳活血利水方。益气温阳增强了机体功能活动的抗氧化活力，活血化瘀可纠正氧化损失和氧化还原失衡，延缓甚至逆转心肾炎性免疫反应和纤维化过程，为降低氧化应激反应、改善心肾功能带来一个全新视角，并且能够提高病人的生存质量[15]。

中医认为“气”具有推动作用，津液的输布、血液的循环均依靠该作用才得以正常运转。故血瘀水停与“气”的推动无力有直接关系；《素问·逆调论》中提到“肾者水脏，主津液”，《类证治裁·喘证》中提到“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和”，故肾的主水、主纳气的功能失调则会出现尿少水肿、气喘声微等症候；脾主运化，脾的功能失调，无力运化水湿，而至水湿内停[16]。益气温阳活血利水方中重用黄芪、党参，取其益气健脾利水消肿之功，共为君药。淫羊藿、山萸肉、鹿衔草均滋补肾阳之品，大量应用起到温肾助阳化气行水的作用，为臣药。丹参、川芎活血化瘀，党参、白术、茯苓、砂仁、六月雪、泽兰均归脾经，共达健脾利湿活血行水之效，共为佐药[17]。全方标本，共奏益气温阳、活血利水之功，从而提高心肾功能，并有效起到抗氧化应激反应作用。

本研究结果显示，西药联合中药益气温阳活血利水方，能更好地改善CRS病人的氧化应激反应，改善心肾功能，提高临床疗效。但限于本研究样本量偏少，入选标准相对狭小，随访期偏短，故仍需进一步探讨益气温阳活血利水方对各种类型心肾疾病病人预后的影响及其相对副作用。