养心氏片治疗心律失常临床疗效及安全性的Meta分析

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心律失常是心内科常见疾病之一，也是引发心源性猝死的主要原因。目前已经成为一个引发全球关注的公共卫生问题[1]。西药治疗是目前临床上抗心律失常的主要治疗手段[2]，常用的药物如普罗帕酮、胺碘酮、美西律等，具有起效快、疗效显著等特点。但西药治疗是把双刃剑，其作用机制可能引发新的心律失常等不良反应。目前临床治疗中缺乏十分有效、安全的抗心律失常药物。而中医对心律失常的认识历史悠久，在对心律失常的治疗用药上具有丰富的经验。随着中医学事业的发展，对中医进行研究与运用，发挥中医药治疗上的优势势在必行。养心氏片在治疗心律失常，尤其是治疗室性期前收缩方面效果明显，其具有扶正固本、益气活血、行气止痛功效，主要包括黄芪、党参、丹参、葛根、地黄、当归、淫羊藿、炙延胡索、山楂、灵芝、炙甘草等中药[3]。现代药理研究证明，养心氏片中所含的丹参素和黄芪皂苷等成分能有效改善心肌缺血，缓解心律失常病人常见的心慌、胸闷等症状的功效[4]。本研究将运用系统分析方法，严格评价和分析现有的应用养心氏片治疗心律失常病人的临床有效性和安全性，为临床治疗心律失常提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验。②研究对象：经心电图和(或)动态心电图确诊符合西医心律失常诊断标准的病人，以及符合中医病证诊断疗效标准，不限制年龄、性别。③干预措施和对照措施：治疗组给予养心氏片，或者联合其他化学药；对照组给予普罗帕酮或盐酸美西律或胺碘酮或美托洛尔。④疗效评定标准：在所纳入的研究中，临床疗效以有效、无效作为判断指标，其中有效包括显效和有效，显效为临床症状消失或基本消失，有效为临床症状明显改善， 无效包括无效和加重。⑤结局指标：临床症状改善(胸闷、心慌以及气短乏力等)；心电图改善；发生药物不良反应的情况，严重不良反应如恶性心律失常、肝肾功能变化、一般不良反应如窦性心动过缓、恶心和食欲不佳等。

1.1.2 排除标准 重复发表；数据不详的文献；只有摘要而缺乏全文；实验设计不合理或者动物试验、统计方法不恰当的文献；单纯性描述的临床研究。

1.1.3 文献筛选 由两名研究者分别独立筛选文献，先通过阅读文献题目、摘要，排除部分不相关文献。再对其余文献进行全文阅读，排除不符合纳入标准的文献。在遇到关于研究纳入意见不一致时，由两名独立的研究人员根据纳入标准进行讨论，在达成一致的意见后，最终形成纳入还是排除该文献的决定。

1.1.4 质量评价 采用改良的Jadad量表，对纳入文献研究的质量和内在真实性进行评价[5]，计分为1分～5 分，0 分的试验将不纳入研究中，1分～2分的试验被认为低质量，3分～5 分的试验被认为高质量。

1.1.5 资料提取 由两名研究者分别根据制定的标准提取资料，独立对纳入文献进行资料提取，对描述不明确或缺失数据，汇总后与作者联系后予以补充，数据不能完善的文献予以排除。

1.2 评价指标 临床症状疗效、心电图疗效。

1.3 检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、维普电子数据库(VIP)、万方数据医药期刊数据库、Pubmed等。搜索时间从建库以来至2017年12月。文献发表类型与语种不限。中文检索词有：养心氏片、心律失常、心房颤动、心房扑动、心动过缓、心脏复合征、早搏、心脏传导阻滞、QT延长综合征、预激综合征、心动过速、心室颤动、Brugada综合征、心室扑动等。英文检索词有：arrhythmias、cardiac、sinus arrhythmia、auricular fibrillation、auricular flutter、bradyarrhythmia、cardiac complexes， premature、heart block、 pre-excitation syndromes、tachycardia、ventricular flutter等。

1.4 统计学处理 应用RevMan5.3软件进行Meta分析。对于二分类变量以优势比(OR)及其95%可信区间(CI)为效应量。首先进行卡方检验评估合并效应量之间的异质性，再根据P和I2的值判断各研究间有无异质性，若研究无统计学异质性采用固定效应模型；若研究有统计学异质性，可根据异质来源对各研究进行亚组分析，若仍有统计学异质性的研究采用随机效应模型；如果 P<0.1 且无法判断来源，则不进行Meta分析。Meta分析的结果以森林图表示，以漏斗图判断发表偏倚的风险。

2 结 果

2.1 文献检索 通过电子检索共检索出相关文献417篇，阅读题目和摘要后，排除不相关文献及重复的文献共385篇；对余下32篇文献进行全文阅读筛选，其中题目与文章内容不符合文献15篇，数据不完整3篇，剔除不符合纳入标准的文献2篇，最终纳入12篇临床研究文献，共涉及857例病人，研究文献均为中文文献。详见图1。

图1文献检索流程图

2.2 纳入研究的文献情况 根据文献纳入标准，最终纳入研究的文献数量12篇。详见表1。

表1 纳入文献信息一览表

2.3 纳入文献质量评价 纳入12 项研究均是在中国实施的随机对照研究，均为中文文献。12项研究均未明确提及采用随机数字法以及随机方案是否隐藏，文献均未提及盲法或未说明。最终获得3篇3分的高质量文献，9篇2分低质量文献，文献质量总体偏低。详见表2。

表2文献质量评价表(改良Jadad量表)

作者及出版年份随机序列的产生随机化隐藏盲法撤出与退出质量评分严冬等2006[6]不清楚不清楚不恰当没有提出2张年生等2009[7]不清楚不清楚不恰当没有提出2张金龙等2010[8]不清楚不清楚不恰当没有提出2回金凯等2010[9]不清楚不清楚不恰当没有提出2李勇等2010[10]不清楚不清楚不恰当没有提出2赵晓娣等2011[11]不清楚不清楚不恰当有提出3浦艳华等2012[12]不清楚不清楚不恰当有提出3张玲等2012[13]不清楚不清楚不恰当没有提出2陈峥等2012[14]不清楚不清楚不恰当没有提出2覃和平等2012[15]不清楚不清楚不恰当有提出3官炜等2013[16]不清楚不清楚不恰当没有提出2梅颍等2014[17]不清楚不清楚不恰当没有提出2

2.4 临床疗效评价

2.4.1 临床症状疗效 共纳入12项研究进行临床症状疗效评价，分析发现12项研究间无统计学异质性(P=0.53，I2=0%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示[OR =2.76，95%CI(1.89，4.02)]，P<0.000 01，差异有统计学意义，表明与单用常规抗心律失常西药相比，联合养心氏片治疗可明显提高心律失常病人临床症状疗效。详见图2。

图2 养心氏片对心律失常的临床症状疗效影响

2.4.2 心电图疗效 共纳入4项研究进行心电图疗效评价，分析发现4项研究间无统计学异质性(P=0.99，I2=0%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示OR=2.16，95% CI(1.35，3.47)，P= 0.001；差异有统计学意义，表明与单用常规抗心律失常西药相比，联合养心氏片治疗可明显提高心律失常病人心电图疗效。详见图3。

图3 养心氏片对心律失常病人心电图疗效的影响

2.4.3 室性期前收缩疗效 共纳入2项研究，分析发现2项研究间存在统计学异质性(P= 0.12，I2=59%)，考虑与采取的干预措施、对照方式有一定关系，所以选择采用随机效应模型进行 Meta分析。结果显示：OR=6.20，95%CI(1.39，27.56)，P= 0.02，差异有统计学意义，表明与单用常规抗心律失常西药相比，联合养心氏片治疗对于改善心律失常病人室性期前收缩可能具有一定的疗效。详见图4。

图4 养心氏片对心律失常病人室性期前收缩疗效的影响

2.5 发表偏倚 对心律失常临床症状疗效分析结果进行漏斗图发表偏倚分析，显示以垂线为中心，研究文献较匀称分布其左右，未呈现明显分离现象，纳入的研究主要分布在漏斗顶端。在纳入的研究中，对照组的抗心律失常药物的选择也是多样化的，故可能对试验结果的真实性产生影响。通过漏斗图评估在心律失常临床症状疗效的比较中存在发表偏倚的可能性小，因此可进行 Meta分析。详见图5。

图5 漏斗图

2.6 安全性评价 纳入的12篇中9篇文献[6，8-13，16-17]描述药物的不良反应，其中治疗组出现18例胃脘不适。对照组共有18例出现窦性心动过缓，3例出现肝肾功能异常，13例出现恶心腹胀、胃脘不适等胃肠道症状，10例出现房室传导阻滞，1例出现室内传导阻滞，2例出现心率降低等现象。上述不良反应均能在停药后得到缓解。表明与单用常规抗心律失常西药相比，联合养心氏片治疗副作用相对更小，安全性更高。

3 讨 论

养心氏片是由13种中药根据“益气扶正、活血止痛”的指导原则进行组方的复方制剂，主要是通过养心气、补心血、通血脉，达到治疗心律失常的目的。方中黄芪、党参共为君药，黄芪补阳化气，党参为补气之要药，两药合用共奏益气养血、活血止痛之效；辅以当归、丹参、延胡索等药物为臣药；当归为血中之气药， 养血行血， 使全方补中有行， 行中有补；丹参祛瘀止痛， 活血通经， 具有清心除烦的功效；延胡索辛散温通， 祛瘀止痛；三药合用助君药，化瘀阻、通脉络、缓急止痛以治标；甘草既能补心脾，又能调和诸药，可使补而不滞。全方配伍，益气养血以调本，气行则血行，共奏益气、活血、止痛之功效[18]。现代药理研究表明，养心氏片中的灵芝具有强心、降压、降血脂的功效；黄芪可以用于抗血小板聚集；党参和黄芪都能降低血液黏度，改善血液流变学；淫羊藿和当归具有抑制血小板聚集作用，另外当归还可显著抑制血清胆固醇水平升高；葛根有降低血黏度、改善微循环作用；丹参具有抗凝、降脂和扩血管的功效； 山楂具有抑制胆固醇合成作用[19]。多药配合从而在整体上达到解除血管平滑肌痉挛， 扩张血管，加快血流速度，改善血液循环，增加组织供血供氧的效果。其活性组分作用方式多靶点、多途径，在多个层面发挥“养心”作用，可以改善心血管疾病及心血管神经症等疾病。

产生心律失常的原因主要是在心脏活动的起始或者传导过程受到阻滞，产生心脏搏动异常， 导致失去原有的节律。心律失常根据其发生的机制不同，可分为许多类型。在纳入本研究的12篇文献中心律失常的类型缺乏一致性，其中有5篇关于室性早搏，2篇关于室性期前收缩，各有1篇关于心房颤动和阵发性房颤，2篇未描述心律失常类型。

目前临床上治疗心律失常的药物研究无显著进展，多数西药不仅疗效欠佳且不良反应明显。所以一直以来寻求疗效好且不良反应少的抗心律失常药是国内外研究的热点。本研究对12项养心氏片治疗心律失常的随机对照试验研究进行 Meta 分析，结果显示：与常规治疗相比，联合养心氏片治疗心律失常具有提高临床疗效、改善心电图及降低不良反应、不引起恶性心律失常的优势。在进行系统分析时发现许多研究中存在局限：文献数量不足且全是中文文献，缺乏客观的结局指标，没有进行的长期随访。根据Jadad 评分得知，纳入的研究多为小样本量研究，纳入本研究的文献总体质量偏低且各研究间的异质性较大，缺乏符合循证医学临床试验要求的大样本、随机对照双盲的随机对照试验研究。本研究中纳入12篇文献均未描述随机序列产生方式以及清楚描述盲法。仅有3篇描述是否有病人退出研究。全部纳入研究均未描述样本量估算及分配方式隐藏。

与常规治疗相比，联合养心氏片治疗心律失常可进一步提高临床疗效，明显改善心慌、胸闷等临床症状。但在能否改善病人生活质量、再入院率及长期临床结果等方面数据不充足，结局指标有受主观影响的可能，整体文献质量偏低，一定程度上影响着 Meta分析的循证依据力度。所以，在今后的研究中需要开展大样本、随机双盲、评价远期效果的随机对照试验，来进一步验证养心氏片治疗心律失常的有效性、安全性，以提供科学依据。