胆囊癌诊疗现状及进展

侯海鹏， 苏 洋

中国医科大学附属盛京医院肝胆脾外科，辽宁 沈阳 110004

胆囊癌是常见的胆道恶性肿瘤，其发病率高居消化道肿瘤第5位，此病发病隐匿，5年生存率低于5%[1]。但随着腹腔镜微创技术在普外科中的广泛应用，腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)已成为胆囊切除的标准术式，逐步取代了传统的开腹胆囊切除术，因此，意外胆囊癌(unexpected gallbladder carcinoma，UGC)的发现概率也越来越高。现从胆囊癌的相关临床表现、诊断方法、肿瘤分期、治疗方案等方面作一概述，为外科医师临床工作提供指导。

1 临床症状与诊断

通常胆囊癌的发病隐匿，早期多无特异性体征及症状，术前诊断困难，易漏诊。因此常错过治疗的最佳时机，待到疾病发展到晚期，大多预后不良，临床上做到早发现、早诊断、早治疗意义重大。随着人们生活水平的提高及对身体健康的重视，配合化验检查及各种影像学检查，如超声、CT、MRI等的临床应用使疾病的早期诊断率不断提高。

1.1临床表现胆囊癌早期多无明显特异性症状及体征，若合并胆囊结石，胆囊腺肌症，胆囊息肉者可反复出现右上腹隐痛，闷胀不适等慢性胆囊炎表现。对于中晚期患者则可出现食欲减退、消瘦、贫血、右上腹腹痛加剧等症状。如果肿瘤转移至肝门部或肝外胆管，甚至可出现梗阻性黄疸表现。

1.2实验室诊断胆囊癌缺乏特征性血液化验指标。目前检查通常首选肿瘤标志物，如CEA、CA19-9、CA12-5和CA24-2等。以上指标对于胆囊癌患者均可升高，且相关文献表明其升高的程度可能与肿瘤转移和扩散有关[2]，其中CA19-9相对较为敏感，但特异性差。必要时也可在超声引导下细针穿刺取胆汁行肿瘤标记物检查，准确性较高，但因其为有创性检查，故临床应用较少。

1.3胆囊癌常用影像学检查

1.3.1 常规超声： 超声检查因其无创、方便、经济的优势而广泛应用于临床，目前肝胆脾超声已成为胆囊疾病检查的首选方法[3]。操作者可在超声探头下直观地对患者胆囊大小、胆囊壁厚度、肝内外胆管、肝实质及门脉血流情况进行观察。不仅能尽早发现胆囊壁不均匀增厚、内壁不光滑、胆囊内占位等情况，如果患者伴有肝脏，肝门部转移灶时，还可评价肿瘤邻近转移情况和肝外胆管梗阻位置。但普遍认为超声对腹膜转移及腹腔、肠系膜淋巴结转移的诊断有一定的局限性，且超声检查易受患者体型、体位、肠内气体等因素的干扰，对明确诊断有一定的限制，但综合两种或两种以上检查结果可明显提高诊断的准确率。

1.3.2 超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)： EUS是在胃内或十二指肠内利用内镜探查胆道系统，因其探头具有较高的频率，因此不易受到腹壁脂肪、胃肠气体、邻近器官等的干扰，可以更清楚地显示胆管的形态、管壁的层次，病变的范围，便于临床医师分辨相关解剖结构，提高诊断的准确率。对于具备一定资质的医院也可同时行细胞学穿刺病理检查，依据病理结果为外科手术提供指导，具有较高的特异性和敏感性。国外有报道[4]称，OGURA团队在EUS引导下穿刺全部快速准确安全的获得标本，且诊断胆囊癌的特异性和敏感性均达到100%。

1.3.3 超声造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)： CEUS是利用肿瘤内血供丰富的特点，静脉注入造影剂后，超声下观察病灶，实时反馈胆囊病灶的血供情况，一定程度上弥补了超声对病灶血供观察的不足。相较于常规超声，其不仅可检出低速血流信号，也可有效判断胆囊周围有无黏连[5]。CEUS对胆囊良恶性病变诊断的敏感性、准确性、特异性明显优于常规超声，可作为明确诊断的重要依据。但在评估肿瘤分期及淋巴结转移方面仍存在欠缺。

1.3.4 CT检查： CT因其较高的分辨率及后期成像处理技术而对胆囊癌诊断更有优势。虽然诊断敏感性不如超声检查，但能够对胆囊及胆道系统进行准确的定位检测，可有效减少因人体组织结构的差异性引起的误诊情况。尤其增强CT扫描可更清楚发现明显强化的肿瘤，还可显示胆囊壁的浸润深度和与周围脏器的毗邻关系，进而评估病灶的可切除性，在早期胆囊癌的诊断中有重要意义[6]。加之三维重建技术的成熟，直观的展现肿瘤周围血管的受侵情况，从有无癌栓、肝动脉、门静脉、腔静脉等通畅程度方面入手为胆囊癌分期，术前手术方式评估提供参考依据。

1.3.5 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)： MRI相对而言普及率较低、花费大，通常不作为首选检查。但因其对软组织和胆管走形的成像和诊断的独特优势而在肝胆疾病的诊断中起着举足轻重的作用。MRI不仅具有CT扫描的全部优点，特有的磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)成像技术更能直观地发现肝外胆道系统有无狭窄、梗阻等情况。有报道[7]称，MRCP对梗阻部位显示率高达90%。因此，在早期胆道病变的诊断中传统的经皮肝穿刺胆道造影剂内镜逆行胰胆管造影基本被取代。MRI具有多参数、多方位成像功能，对软组织的分辨率明显高于超声和CT，易于与正常组织相鉴别，所以对早期胆囊癌引起的胆囊壁全层形态学改变非常敏感，且能对病灶浸润深度、生长位置进行更清晰的显示，更可发现其余检查遗漏的阴性胆囊结石病例[8]。所以，MRI对早期胆囊癌的诊断效果优于超声和CT，值得在临床中广泛推广应用。

1.3.6 正电子发射断层成像术/计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT): PET/CT具有解剖显像和功能显像相融合的特点，是一种先进的影像学成像技术，能够依据氟代脱氧葡萄糖的摄取和代谢情况判断肿瘤的性质，其中主要参考指标SUXmax的临界值为3.65，此值是区分肿瘤良恶性的交界点，与预后有关[9]。PET/CT可精确显示病灶的大小、位置，对恶性肿瘤的分析、诊断、疗效评估有重要作用。但其费用高昂，临床医师应酌情使用，不建议作为常规检查手段。对于怀疑有淋巴及远处转移患者可作为评价指标，如意外胆囊癌患者尚属于疾病早期阶段，但仍不除外早期淋巴结转移情况，而淋巴结转移又是影响患者术式选择和预后生存期的重要因素。相比CT、MRI，此检查只可通过发现肿大淋巴结，评估淋巴结转移情况，临床参考性有待商榷，PET/CT的优势之一就是可通过观察病灶代谢变化情况发现转移淋巴结，对于不确定的远处转移灶有诊断价值。可使部分患者避免不必要的手术创伤。

2 胆囊癌分期

2.1NEVIN分期1976年，NEVIN等首先提出胆囊癌分期，沿用至今。1期肿瘤仅局限于黏膜层，2期肿瘤侵及黏膜层及肌层，3期肿瘤侵及胆囊壁全层，4期肿瘤侵及胆囊壁全层并伴有淋巴结转移，5期发生肝转移或其余任何器官转移[10]。

2.2TNM分期T(原发肿瘤)分期：Tis：原位癌。T1a：肿瘤侵及黏膜层，T1b：肿瘤侵及黏膜肌层。T2：肿瘤侵及肌层及周围结缔组织，但并未穿透浆膜或浸润肝脏。T3：肿瘤穿透浆膜或直接侵及肝脏或(和)累及其余1个临近器官或组织。T4：肿瘤侵及肝动脉或门静脉主干，2个或2个以上肝外组织或器官。N(局部淋巴结情况)，N0：无局部淋巴结转移。N1：胆囊管、胆总管周围淋巴结或(和)肝门部淋巴结转移。N2：门静脉周围、十二指肠旁、腹主动脉、肠系膜上动脉周围淋巴结转移。M(远处转移)，M0：无远处转移，M1：有远处转移[11]。

3 胆囊癌治疗

目前手术治疗仍是唯一可能治愈胆囊癌的方法。近年来虽然辅助化疗受重视程度越来越高，但疗效仍不确切。由于胆囊癌的临床症状不典型，易发生淋巴转移和远处转移，因此仅有10%的患者诊断时处于适合手术切除的状态[12]，因此TNM分期成为选择手术方式的重要依据。针对不同分期、不同转移途径、转移位置的个体应选择更具针对性的手术方案，但目的都是争取达到R0(完整切除肿瘤及侵犯区域达到切缘阴性)切除。

3.1Tis及T1a期胆囊癌对于Tis、T1a期患者的手术方式基本达成共识，因其肿瘤为原位癌或仅侵及胆囊黏膜层，仅行单纯胆囊切除术即可，术后5年生存率可达100%[13]。但手术操作过程中，均应避免暴力牵拉胆囊，导致胆囊壁破裂，出现肿瘤腹腔内播散和Troca孔转移等不良后果,甚至使早期胆囊癌转变为晚期胆囊癌。另外还必须确保胆囊管切缘阴性。对于此期患者有报道称对于已达到R0切除的患者再次行扩大根治性手术对患者预后生存期无显著影响。

3.2T1b期胆囊癌目前对此期手术方式选择仍有争议。单纯腹腔镜胆囊切除术操作上无法明确胆囊管及淋巴结转移情况，因此无法确保达到根治。虽有研究[14]显示，对比此期患者行单纯胆囊切除术和胆囊癌根治术的远期疗效，术后5年生存率差异无统计学意义。但笔者仍主张确诊后应尽早行胆囊癌根治术，原因有二，(1)：相关文献称行胆囊切除术后5年生存率仅为50%[15]，因其隐匿性淋巴结转移率为15%～25%[16]。如不根治，预后不佳；(2)：胆囊床侧肝脏无浆膜层覆盖，因此肿瘤细胞易通过淋巴系统及胆囊静脉回流造成肝转移及淋巴转移，因此重视肝十二指肠韧带的淋巴结清扫，可提高根治性切除率，也有助于判断临床TNM分期。目前国内外也有越来越多学者[17]倾向于行标准胆囊癌根治术即胆囊切除、胆囊床楔形切除2～3 cm肝组织、肝十二指肠韧带骨骼化。这对延长大部分患者生存期是有益的。

3.3T2期胆囊癌对此期患者的手术治疗方式国际上已基本达成共识[17]，从以提高患者生存率为出发点，建议依据肿瘤具体情况至少行联合部分肝脏(胆囊床周围2～3 cm肝组织)切除及区域淋巴结清扫，必要时也可行扩大的解剖性S4b或S5段肝脏肿瘤的完整切除联合区域淋巴结清扫。鉴于T2期淋巴结转移率较T1期明显升高，因此有学者建议T2期淋巴结至少清扫到肝十二指肠韧带[18]。目前随着腹腔镜技术的进步，报道已有多家医疗机构行腹腔镜下胆囊癌根治术，但开展实施仍受到诸多限制，主要由于无法达到满意的淋巴清扫。若能克服这一弊端，微创治疗的发展前景值得期待[19]。

3.4T3期胆囊癌此期属于进展期胆囊癌，侵袭性极强，因此为达到R0切除需采取个体化手术方案。当肿瘤出现转移且仅侵及肝脏时，必须行胆囊癌根治术，肝脏切除术范围取决于主要血管受累程度和肝转移范围，若有其余散在转移灶(直径<3 cm)，在保证肝功能正常的前提下，可辅助微波消融治疗。对于较大肿瘤侵及门静脉或肝动脉时则需行血管切除重建甚至扩大的右半肝或右三叶。若出现肝外邻近器官，比如肝外胆管、胃、十二指肠、胰腺等远处转移时，需依据转移部位行肝切除联合右半结肠切除，联合胰十二指肠切除术等。若肝外胆管受侵或邻近胃转移，则需行空肠胆管Roux-en-Y吻合术、胃肠吻合术等。这些就意味着患者需面对更高的手术风险及更多的术后并发症风险。因此建议术者只有在患者达到R0切除的前提下，争取扩大范围的切除才有意义，否则就会陷入治疗失败、患者死亡的误区。

3.5T4期胆囊癌此期患者已属晚期，全身状况差，多伴有淋巴转移及远处转移。因此，多数行姑息性治疗，配合辅助治疗，预后仍较差。但仍有学者[20]认为，若患者有望达到R0切除，可争取行扩大根治术，对改善部分患者预后有意义。如已出现肝脏多发转移、腔静脉和主动脉旁多发淋巴结转移时，几乎不可能实现R0切除，手术治疗对患者无益，应避免手术。

4 辅助治疗

4.1化疗由于胆囊癌发现时多数已为晚期，较其他消化道恶性肿瘤获得根治性治疗的可能性低，因此药物化疗十分必要，可使部分患者获益。但遗憾的是目前仍缺乏针对胆囊癌统一标准的化疗方案。目前国际范围内广泛应用吉西他滨联合药物治疗晚期胆囊癌，常用的药物包括吉西他滨、铂类、氟尿嘧啶等。常用的奥沙利铂是一种新型三代抗癌药，活性较强，毒性低，可从生化层面抑制DNA合成，进而形成抗肿瘤活性和细胞毒作用，抑制肿瘤形成[21]。有研究[22]表明，吉西他滨联合铂类治疗，有效率提高17%。替吉奥则属于氟尿嘧啶衍生物的一种，近年来联合化疗已获得广泛应用，且效果广受好评，统计称其对晚期胆囊癌患者有效率为35%，平均中位生存时间为9.4个月，且不良反应少，安全性高，推荐临床使用[23]。近年来通过介入方法进行化疗得到快速发展，选择性肝动脉插管注入药物化疗栓塞，达到精准抑制肿瘤生长，其中肝脏药物浓度高，可间接抑制转移病灶的生长和扩散。但对于全身多发转移的患者，效果欠佳。

4.2放射治疗放疗方法包括术中放疗、术后放疗、腔内放疗、姑息性放疗等[24]，主要用于肿瘤患者术后辅助治疗。其中对于已达到R0切除的患者，相较于单纯化疗，进展期胆囊癌患者联合放疗预后效果更好[25]。但单纯放疗被证实对早期胆囊癌患者无效，对晚期胆囊癌患者达到R0切除的患者可提高术后中位生存时间及5年生存率。但目前就术后放疗的疗效仍有不确定性，一旦无效还有可能诱发肠穿孔、粘连、梗阻等放疗并发症，加重患者病情，故临床应用率不高。

4.3靶向治疗随着科技的进步及肿瘤学、分子生物学等的快速发展，逐渐从微观方面揭开了恶性肿瘤的神秘面纱，因此针对肿瘤基因和信号表达的分子靶向治疗应运而生。众所周知，胆囊癌女性发病率高，而研究[26]表明，胆囊癌基因中恰恰雌激素受体表达阳性，且与肿瘤分化和预后有关。因此，雌激素受体可能成为治疗胆囊癌靶向治疗新的突破口。此外像针对血管内皮因子、表皮生长因子受体等针对信号表达方面的靶点，可应用血管内皮生长因子和多激酶抗体等治疗胆囊癌，但缺乏对疗效的进一步证实[27]。虽然靶向治疗研究较前进步明显，但仍处于临床试验阶段，疗效尚不确切。

5 关于意外胆囊癌

意外胆囊癌是指因“胆囊结石、胆囊息肉”等胆囊良性病变行胆囊切除术，术中或术后病理确诊的胆囊癌。意外胆囊癌多属疾病早期，但具体手术方式仍取决于肿瘤浸润的深度。对于Tis和T1a期，单纯胆囊切除术即可，已被国内外学者认可。对于T1b期也存在争议，但鉴于胆囊癌易早期发生远处转移仍多数主张行胆囊癌根治术，可提高患者生存率[28]。对于T2、T3期患者需及时掌握二次手术时机及手术方式，应在患者身体状态允许的情况下尽早争取再次手术，手术方式以胆囊癌根治术为主。有专家建议依据第13a组淋巴结转移情况，决定是否有必要行扩大范围的淋巴结清扫，清扫范围包括8、9、12、13组淋巴结[29]。T4期在意外胆囊癌患者中非常少见，治疗经验不多，主要以姑息治疗配合放化疗为主。

综上所述，胆囊癌的恶性程度高，进展快，预后差。早发现、早治疗是其治疗关键。治疗方式首选手术治疗，术后可联合辅助治疗延长预后。目前对胆囊癌疾病的认识仍有可提升空间，日后深入了解其发病机制，将有助于提高其诊断和治疗的进展。