炎症性肠病与病毒感染的关系

李 婷， 王巧民

安徽医科大学附属省立医院消化内科，安徽 合肥 230001

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)，普遍认为是携带遗传易感基因的宿主在环境因素诱导及肠道菌群的参与下，自身免疫性功能紊乱所导致的一种非特异性炎症性疾病。其越来越多的应用基于免疫抑制剂和生物制剂的免疫抑制疗法[1-2]，IBD患者的免疫功能因疾病本身和治疗药物作用而长期处于免疫抑制状态从而易继发机会性感染。

机会性感染常见病原微生物包括病毒，如巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、细菌、真菌及寄生虫等。IBD合并机会性感染可加重病情从而增加患者的住院频率、延长住院时间、提高手术切除率和病死率，同时导致感染的病原体往往不易识别且难以有效治疗[3]，因此，了解IBD与机会性感染病原体的相互关系尤为重要。本文就IBD患者中常见病毒感染病原体CMV和EBV与IBD的关系作一概述。

1 CMV

1.1简介CMV是疱疹病毒组的双链DNA病毒，人类是CMV的唯一自然宿主，在人群中感染很普遍，其血清阳性率为45%～100%，相对西欧或美国，CMV在亚洲、南美洲和非洲国家中更为常见[4]。通常CMV导致人类的原发性感染一般无症状或在健康人群中呈现为轻度单核细胞增多症样综合征表现，随后终生处于潜伏阶段。当患者免疫功能低下，如移植接受者、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和应用免疫抑制剂或激素的患者，病毒可以重新激活，而IBD患者具有潜伏CMV感染复发风险。

1.3诊断方法血清学有助于鉴定具有潜伏病毒的患者处于CMV重新激活的风险，CMV-IgM识别现症感染，但不能确定是否存在CMV肠炎，CMV-IgG提示，既往和潜伏感染，同时鉴于CMV在普通人群中的流行率高，故其诊断价值有限。CMV细胞培养虽有高度特异性，但在常规诊断中是不实际的，因为培养过程缓慢且灵敏度低。pp65是病毒特异性抗原，是弥漫性巨细胞病毒感染的间接半定量标记，虽特异性高但不能区分潜伏和活动性感染。组织学检查通常被认为是CMV结肠炎诊断的“金标准”，传统的组织HE染色特异度非常高，但灵敏度低，范围为10%～87%，因不易发现包涵体，活检组织假阴性常见，而具有针对pp65的抗体的免疫组织化学将灵敏度提高到78%～93%。通过定量PCR检测血液或结肠组织CMV DNA也可用于显示CMV复制[9]，其敏感度及特异度均较高。然而，依赖于IHC和从组织提取的DNA的PCR研究突显了活检样本数量和部位的必要性，因为病毒不一定在整个组织中均匀传播，一些区域可能无病毒，而其他区域病毒呈斑片状分布[9-10]。因此对活检部位和数量有要求，在溃疡床的基部和边界活检可提高阳性检出率。CMV结肠炎的内镜特征性表现包括各种黏膜缺损，穿凿样、纵向及不规则溃疡和鹅卵石样外观，有研究[11]提出，不规则溃疡作为UC合并CMV感染指征的敏感性为100%，广泛黏膜缺损的特异度为95%，而穿凿样溃疡和纵行溃疡的敏感度和特异度均较高(每个>70%)。

1.4CMV与IBD的关系IBD患者中CMV是否为活性病原体或“无辜旁观者”的问题仍有争议。有临床研究发现[12-13]，严重UC患者有或没有CMV感染其病程、疾病严重程度或手术率之间差异无统计学意义。而一项使用PCR检测免疫抑制剂难治性UC患者结肠黏膜中的CMV DNA的研究[14]发现，CMV DNA阳性患者(29.4%)的结肠切除率高于阴性患者(7.7%)。有研究[15-16]表明，感染对于疾病进展为UC可增加8.2倍的住院风险，在英夫利昔单抗治疗开始前3个月内有CMV结肠炎史的患者有6.47倍的可能对治疗无反应。因此，CMV感染会使UC的预后不佳，住院IBD患者出现CMV感染的危险因素包括年龄至少30岁以上，病程不少于5年和免疫抑制治疗[17]。

当UC患者合并严重临床症状时应怀疑CMV结肠炎，CMV结肠炎可能伴有腹泻、血便、腹痛、肛门坠胀和里急后重及全身症状例如发热、乏力和体质量减轻，一些CMV结肠炎患者C-反应蛋白水平可突然增加、白蛋白处于较低水平。此外，这种结肠炎可引起并发症如严重出血、巨结肠、暴发性结肠炎和结肠穿孔[18]。全消化道从口腔到直肠均可发生CMV感染，大部分以前研究中的患者呈现为广泛结肠炎(E3)，而在最近研究[5]中CMV阳性患者(5/5)均在左侧结肠(E2)中观察到。因无法确定任何症状与CMV感染风险的明确相关性，因此临床经验不足以排除CMV感染。

1.5治疗关于IBD合并CMV感染的治疗，MACONI等[19]发现，抗病毒治疗对IBD合并活动性CMV结肠炎患者的长期结局没有太大的影响。然而，在明显类固醇依赖性或耐药性的UC患者中，接受抗病毒治疗的患者在12个月时的临床缓解率(77.8%)明显高于未接受过这种治疗的患者(19.4%，P=0.038)。WENG等[5]建议，在住院的IBD患者中应用抗病毒剂治疗CMV结肠炎以降低结肠炎的爆发率。因此，虽然不是所有患者一定需要进行抗病毒治疗，但抗病毒治疗的获益更多。欧洲克罗恩病和结肠炎组织(European Crohn’s and Colitis Organization，ECCO)指南[20]推荐激素抵抗的重度UC合并CMV结肠炎应予以抗病毒治疗，在CMV结肠炎症状得到控制之前，应考虑停止所有免疫调节治疗，包括类固醇。然而在CMV的抗病毒治疗期间是否继续使用免疫调节剂，包括皮质类固醇、硫唑嘌呤和生物制剂仍需进一步的研究来探讨。

最常应用的抗病毒药物为更昔洛韦，通常由于口服生物利用度低而选择静脉注射，推荐剂量为5～7.5 mg/kg，2次/d，持续2～3周，由于该药物被肾脏排泄，所以在肾功能不全患者中应调整剂量和频率。由于抗病毒疗程长，对于门诊患者可口服缬更昔洛韦替代静脉更昔洛韦。更昔洛韦可能会导致骨髓抑制，因此，必须定期监测血常规。膦甲酸钠可作为对更昔洛韦不耐受或耐药患者的二线用药，静脉注射(90 mg/kg)，2次/d，持续2～3周，主要不良反应是肾毒性[20]。目前，CMV结肠炎治疗后的随访和监测标准尚待确定。

2 EBV

2.1简介EB病毒又称人类疱疹病毒4型(HHV-4)，是双链DNA病毒，在成年人群中流行率在90%以上。原发性EBV儿童期感染常无症状或症状无特异性。青春期的原发性EBV感染可无症状或导致单核细胞增多症，后者可表现发热，咽痛和淋巴结肿大。在初次感染后，EBV长期潜伏在淋巴细胞中，认为其逃避了细胞毒性T细胞的识别，从而与宿主的免疫系统共存，细胞免疫在控制EBV感染中起重要作用，使潜伏感染细胞数量趋于保持稳定。在免疫受损的宿主中可发生持续活动性EBV感染。应用免疫抑制药物的大部分患者具有EBV感染特殊的风险，因为其改变了稳定的EBV病毒载量并增加病毒重新激活的可能性。在IBD大部分患者中由于免疫抑制治疗，EBV可能在没有免疫监视的情况下通过从肠黏膜中增殖的B细胞来驱动其自身的复制[21]。

2.2流行病学关于IBD患者合并EBV感染总体患病率的相关数据较少。LOVE等[22]研究中一组新诊断的IBD患者(中位年龄13岁)EBV病毒血清阳性率为40%，而HRADSKY等[23]发现，64%的IBD患者(中位年龄14岁)EBV血清阳性。一项前瞻性队列研究[24]提示，IBD人群18～24岁EBV血清阴性患病率与普通人群相似，25岁以上血清阳性率接近100%。目前，我国EBV感染阳性率还没有确切的文献报道。

2.3诊断方法EBV感染的血清学复杂多样，原发性EBV感染过程中机体首先产生抗衣壳抗原(VCA)-IgG和/或IgM，在急性感染晚期或复发感染出现抗早期抗原(EA)抗体，恢复期晚期产生抗核抗原(NA)抗体。抗VCA-IgG和抗NA-IgG可持续终生，其阳性不能区分近期和既往感染。血清EBV-DNA可以鉴别健康携带者的低水平复制和EBV相关疾病高水平活动性感染，EBV活动性感染常呈高水平的复制，不同EBV相关疾病进行核酸检测时需要的标本不同，目前暂无合适检测标本定论和标准化检测值。活检组织的EBV编码的小RNA(EBV-encoded small RNAs,EBERs)原位杂交是确定组织中EBV感染的金标准，但无法区分近期和既往感染。组织EBV-DNA检测敏感性高，但具体临床意义尚不明确。也有研究[25]提示，活检肠组织中炎性浸润和B淋巴细胞的组织学评估可用于指导IBD患者的EBV感染诊断，非典型性炎症浸润和非典型B淋巴细胞的存在与高黏膜EBV负荷(每HPF≥10 EBER阳性细胞)相关，可考虑行原位杂交EBER(EBER-ISH)检测。

2.4与IBD的关系EBV感染与IBD的病因有关，免疫抑制治疗期间EBV的重新激活和复制可能与增加IBD患者淋巴瘤发病率有重要关系。一项荷兰行政数据库研究[26]证实进展为淋巴瘤的IBD患者中，超过90%的EBV阳性淋巴瘤患者使用免疫抑制剂，而EBV阴性淋巴瘤患者仅为19%，这在年轻成年人群中尤其明显。一项病例对照研究[27]发现，年龄增加、男性和免疫抑制药物的使用与IBD患者淋巴瘤的风险增加有关，对75%应用免疫抑制剂治疗的患者中分离出了EBV。因此，免疫抑制剂硫唑嘌呤的使用与EBV血清阳性相关，有研究[28]提出了解释硫唑嘌呤免疫抑制作用的三重机制，首先在CD28共刺激淋巴细胞的CD4+亚群中诱导非特异的凋亡途径，然后是DNA的变形，其修复系统的损伤诱导增殖淋巴细胞中非特异性凋亡途径的激活，最后通过甲基巯基嘌呤核苷酸抑制三磷酸腺苷和鸟苷三磷酸从头生物合成。个体感染EBV后可导致体内被感染的B细胞克隆性增生，免疫机能正常的个体会受到B细胞凋亡触发机制的调控，而接受免疫抑制治疗的IBD患者上述过程受到抑制，使得EBV诱发的B细胞增殖与免疫系统间的平衡被破坏导致异常B细胞克隆性增生。

2.5治疗ECCO指南[20]建议，应用免疫抑制剂治疗期间IBD患者初次EBV感染需要进行仔细的临床评估，包括全血细胞计数、外周血涂片、肝功能和EBV血清学检测，应尽可能减量或停止免疫调节剂治疗。尽管缺乏确切的支持证据，可以考虑使用更昔洛韦或膦甲酸钠抗病毒治疗，具体使用可参照CMV感染治疗，这些药物比阿昔洛韦对高度复制性EBV感染的功效更好，但不良反应更明显。当IBD患者出现EBV相关淋巴增殖性疾病时，除了减量或停止免疫调节剂治疗，应与相应专业的专家协作诊治。此外，尽管EBV感染、硫唑嘌呤及IBD患者淋巴增殖性疾病发展之间存在关联，但淋巴增殖性疾病总体发病率仍然很低，EBV并不是唯一的触发因素，单独检测EBV并不能消除风险，建议应用免疫抑制剂之前充分评估风险与利益比率并告知患者及家属。

3 总结

IBD是机会性感染的高危人群，目前IBD合并机会性感染的发生率显著增加，越来越引起大家的关注和重视，当IBD患者出现病情变化或复发时需要考虑到CMV或EBV等机会性感染的可能，积极预防、早期诊断和治疗是改善预后的关键。但仍有很多问题包括相关概念与分类、感染对病情、结局的影响及诊断、治疗用药的统一标准等亟待更多研究阐明。