基于葡萄糖转运体的中药调控2型糖尿病胰岛素抵抗研究新进展

李 斌，李 鑫，范 源△

(1. 云南中医学院中药学院，昆明 650200； 2. 湖南中医药大学中医诊断学湖南省重点实验室，长沙 410007)

随着生活水平的提高，生活方式的改变及人口老龄化的增加，糖尿病尤其是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的发病率呈逐年增长趋势[1]。胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)是驱动T2DM发生发展的主要因素，胰岛素受体异常及受体后信号通路的传导障碍导致葡萄糖转运体(Glucose transporter, GLUT)功能异常是引发IR的重要机制，主要表现为肝脏、骨骼肌及脂肪等胰岛素敏感的靶组织对葡萄糖摄取和利用障碍[2]。

T2DM属于中医学“消渴”范畴，中医药以其多途径、多靶点、多环节的整体网络调节特点在改善IR方面有独特优势[3]。现代研究表明[4-5]，中药及其复方可降低T2DM胰岛素抵抗模型大鼠的空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)水平，可增加脂肪细胞、骨骼肌细胞等对葡萄糖的利用，增加细胞膜上葡萄糖转运体的数量，从而增加葡萄糖的消耗，明显改善IR的状态。本文拟选取与IR密切相关的GLUTs，对中药及其复方改善T2DM胰岛素抵抗研究新进展进行综述，以期为T2DM临床防治及创新中药的筛选与研发提供新思路。

1 葡萄糖转运体的概述

目前，在人身上已发现的葡萄糖转运体有14种，均属于GLUTs家族成员，由葡萄糖转运体SLC2(Solute link carrier 2)基因编码的约500个氨基酸残基组成，有12个跨膜片段。表1显示，本文基于其氨基酸序列的相似性将GLUTs分为三类：一类有GLUT-1,2,3,4,14；二类有GLUT-5,7,9和11；三类有GLUT-6,8,10,12和H+/肌醇转运体(H+/myo-inositol transporter, HMIT)。因不同的葡萄糖转运体对糖类物质具有不同的转运动力学和调节特性，所以它们的生理功能和组织分布大不相同。

2 葡萄糖转运体与2型糖尿病胰岛素抵抗的关系

IR指正常水平胰岛素生物学效应降低的一种现象，以肝脏及周围组织的糖脂代谢紊乱为主要特征[9]。现代医学认为，机体组织细胞对葡萄糖的利用主要依赖于GLUTs介导的协助扩散，GLUTs是一种膜蛋白，通常在缺少胰岛素刺激时主要储存在细胞内囊泡，当胰岛素经血液循环与靶组织细胞胰岛素受体(insulin receptor, InsR)结合后，引起InsR和胰岛素受体底物(Insulin receptor substete-1/2,IRS-1/2)的磷酸化，继而激活胰岛素信号通路，通过一系列的信号级联反应，最终导致GLUTs易位至细胞膜，促进葡萄糖转运入细胞内，从而增加外周组织和肝脏对葡萄糖的摄取和利用，使血糖水平下降[10]。GLUTs是胰岛素下游信号通路中的重要靶蛋白，而GLUTs介导细胞对葡萄糖的利用是机体糖代谢过程中的一个限速步骤，是维持体内糖稳态的关键，其表达减少或功能缺陷均可引发IR[11]。研究显示[12]，磷脂酰肌醇-3-羟激酶/蛋白激酶B(phosphatidyl inositol 3-kinase/Protein kinase B, PI3K/Akt)信号通路是胰岛素信号传导的主要通路，其对部分GLUTs具有调控作用，对调节糖脂代谢具有重要意义。此外，腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase, AMPK)信号通路和过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator activated receptor,PPAR)信号通路[13]，对GLUTs蛋白的表达与功能调节也有重要影响。

表1 葡萄糖转运蛋白的分布及生理功能[6-8]

3 基于葡萄糖转运体的中药治疗2型糖尿病IR研究进展

GLUTs是中药治疗T2DM的重要靶标之一。研究表明，糖耐康(人参、夏枯草、女贞子、番石榴叶、三白草)可改善肥胖Zucker大鼠的IR状态，增加骨骼肌Akt和p-Akt(Thr308)的表达，促进GLUT-4的易位，改善外周组织对葡萄糖的利用[14]。交泰丸出自明代《韩氏医通》，由黄连、肉桂2味药物组成，是治疗心肾不交型不寐的经典方剂。研究发现，绝大多数T2DM患者有不同程度的心烦不寐、心悸不安、腰酸耳鸣等心肾不交症状，而交泰丸用于糖尿病的治疗不仅改善患者睡眠、降血糖、调血脂，还可激活AMPK抑制肝脏的糖异生过程，上调GLUT-4蛋白的表达，促进外周组织对葡萄糖的摄取，从而改善db/db小鼠葡萄糖耐受及IR[15]。中成药津力达(人参、黄精、苍术、麦冬等)可改善高脂饮食所致胰岛素抵抗大鼠的糖脂代谢，减轻肝脏的氧化应激，改善胰岛素信号通路中InsR、IRS-1、PI3K、Akt和GLUT-2蛋白的表达水平，结果提示津力达可能通过调节IRS-1/PI3K/Akt/GLUT-2信号通路减轻大鼠的IR[16]。防风通圣散(由黄芩、甘草、桔梗、大黄、荆芥穗等17味药物组成)可治疗一切风热燥证，方中汗、下、清、利四法通用且三焦并治，临床应用甚为广泛。防风通圣散可增加糖尿病C57BL/6 J小鼠肝脏和骨骼肌组织中AMPK的磷酸化，促进骨骼肌GLUT-4蛋白表达，抑制糖异生，改善小鼠的高血糖状态[17]。糖脂清方(赤芍、桑叶、荷叶、丹参、山楂叶)通过调控IRS-1/PI3K/Akt信号通路上调糖原合成酶(Glycogen synthase, GYS)和GLUT-4水平而改善L6肌小管的IR状态[18]。益气增敏方(黄芪、黄连、黄柏、生蒲黄、绿豆衣、紫苏叶、泽泻等)可促进骨骼肌组织GLUT-4由胞浆转位至胞膜，有效改善T2DM大鼠的IR[19]。

桑叶是我国重要的传统中药品种，历代均有用桑叶治疗消渴的记载。研究发现[20]，桑叶多糖可增加胰岛细胞Bcl-2/Bax的比值，促进胰腺-十二指肠同源盒-1 (Pancreatic duodenal homeobox-1, PDX-1)mRNA和GLUT-2蛋白的表达，抑制T2DM模型大鼠胰岛细胞的凋亡，改善胰岛β细胞分泌胰岛素的能力，从而表现出一定的抗糖尿病作用。苦参黄酮可改善2型糖尿病KKAy小鼠的葡萄糖耐受，使血糖和胰岛素水平恢复正常，其作用机制可能与激活AMPK通路调控GLUT-4的转位有关[21]。黄连具有清热燥湿、泻火解毒的功效，历代医籍本草中多有记载，临床疗效显著。黄连多糖具有显著的抗氧化活性，可增加T2DM大鼠谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase, GSH-PX)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(Catalase,CAT)的活性，降低丙二醛(Malondialdehyde, MDA)的含量，并且抑制c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino terminal kinase, c-JNK)和磷酸化IRS-1的表达，上调磷酸化PI3K-p85和GLUT-4水平，结果提示黄连多糖的抗糖尿病作用可能与JNK/IRS1/PI3K/GLUT-4通路有关[22]。小檗碱是黄连中的主要药效成分，能够调节胰岛素信号通路，促进GLUT-4的易位而改善L6肌小管的胰岛素抵抗[23]；此外，小檗碱还能促进体外L929成纤维细胞对葡萄糖的摄取，原因与其激活GLUT-1的活性有关[24]。黄芪多糖可改善KKAy小鼠骨骼肌的胰岛素的抵抗状态，促进蛋白激酶B(Protein kinase B,PKB)的磷酸化及GLUT-4的易位[25]。诃子酸可通过激活PPARγ通路促进3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖的摄取，增加GLUT-4蛋白的表达和脂联素的分泌[26]。番石榴叶提取物可改善糖尿病大鼠骨骼肌的IR状态，可能与其调节胰岛素相关信号通路、增加细胞膜中GLUT-4的量和脂联素受体1的表达有关[27]。GLUT-2低亲和力的转运活性，负责包括果糖在内糖类物质的转运，高果糖的摄入可使肝脏脂质的代谢紊乱，最终导致IR的发生。番石榴叶提取物可影响GLUT-2表达而影响肝脏果糖的摄入，减轻氧化应激、炎症反应等，从而改善大鼠的IR状态[28]。桂皮提取物可调控编码糖原合成激酶-3β(Glycogen synthesis kinase-3β,GSK-3β)、胰岛素样生长因子受体1/2(Insulin-like growth factor receptor-1/2, IGFR-1/2)等蛋白的基因转录，上调GLUT-1 mRNA的水平，改善小鼠3T3-L1脂肪细胞的IR[29]。柚子皮提取物可预防高脂饮食诱导C57BL/6小鼠的代谢紊乱状态，通过激活PPARα/GLUT-4信号通路调节糖脂代谢，改善葡萄糖耐受及IR[30]。槲皮素可促进C2C12骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取，通过激活AMPK促进GLUT-4转位至细胞膜；且槲皮素还可激活肝脏AMPK，抑制肝脏糖异生的关键酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶(phosphoenolpyruvate carboxylase, PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(Glucose-6- phosphatase, G-6-Pase)的表达[31]。阔叶山麦冬水提物可减少OLETF大鼠腹部脂肪的积累，降低血糖水平，明显下调GLUT-1和GLUT-3的表达水平[32]。 穿龙薯蓣总皂苷可改善糖尿病大鼠的糖脂代谢紊乱，减轻IR状态，下调核因子-κB(Nuclear factor-κB, NF-κB)蛋白的表达，上调IRS-1、p-Akt，p-AMPK和GLUT-4的表达水平，抑制肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-β(Interleukin-β,IL-β)、PEPCK、G-6-Pase、GSK-3β基因的表达[33]。蜂胶提取物可通过PI3K和AMPK双重信号通路调控L6肌小管中GLUT-4的易位，增加葡萄糖的摄取[34]。姜黄素可抑制糖尿病大鼠胰腺组织的炎症应激反应，保护胰岛β细胞，使升高的促炎细胞因子TNF-α、IL1-β、干扰素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)水平下降，增加GLUT-2的含量[35]。仙鹤草三萜化合物可促进3T3-L1前脂肪细胞的分化及改善其IR状态，主要与促进PPARγ基因的表达、上调GLUT-4和脂联素的水平相关[36]。没食子酸可部分激活PPARγ，增加葡萄糖的摄取，通过激活大鼠附睾脂肪组织PI3K/p-Akt信号通路，促进GLUT-4的易位，从而明显改善2型糖尿病大鼠的IR[37]。

4 结语与展望

研究证明，胰岛素信号通路功能障碍是IR发生的主要因素之一，而GLUTs是胰岛素信号通路的重要靶蛋白，对维持机体葡萄糖的代谢具有重要作用。中药对改善IR具有显著疗效，尤其是调节胰岛素信号通路的传导，刺激葡萄糖转运体的易位，增加葡萄糖的摄取和利用是中药及其复方改善IR的主要途径之一。

中药在治疗胰岛素抵抗方面有极大的优势和潜力。大量研究表明，中药及其复方可调节胰岛素信号通路，促进葡萄糖转运体的易位和(或)表达，增加机体对葡萄糖的利用，明显改善胰岛素抵抗。然而胰岛素抵抗发生的机制复杂多样，调控葡萄糖转运体信号通路错综复杂，信号通路之间存在相互影响及其他细胞因子的干扰等，且目前研究技术与手段单一，并未系统、全面地进行综合性研究，因而亦难以全面阐释基于葡萄糖转运体的中药及其复方改善胰岛素抵抗的作用机制。因此在今后的研究中，应将体内和体外药理作用研究紧密结合，运用多种现代生命科学研究技术与手段，全面、系统地探究基于葡萄糖转运体的中药及其复方调控2型糖尿病IR分子机制研究，为2型糖尿病的防治提供新的思路。