桂枝茯苓汤辨证加味对晚期宫颈癌化学药物治疗患者的增效减毒作用

常忠莲 盛晓滨 石新兰 韦 薇

(1.首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院中医科，北京 100043；2.首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院妇科， 北京 100043； 3.首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院病理科，北京 100043)

宫颈癌是女性生殖道常见恶性肿瘤，具有较高的发病率及病死率，近年来，其发病年龄呈逐渐年轻化趋势[1]。晚期宫颈癌患者常丧失手术机会，化学药物治疗(以下简称化疗)是其主要的治疗方法之一。紫杉醇+顺铂(taxinol plus platinum， TP)方案是晚期宫颈癌患者一种重要的化疗方案，其中紫杉醇为广谱抗肿瘤药物，能够增强顺铂抗肿瘤作用，对改善患者临床症状，控制肿瘤生长，延长生存时间具有一定效果，但其作用有限，常导致多种不良反应发生，如骨髓抑制、腹痛、腹泻、恶心呕吐等[2]。近年来，临床实践与实验研究[3-4]显示，扶本固元、补益气血类中医药与化疗联合应用可明显减轻化疗不良反应，改善身体状况，提高患者对化疗的耐受性。桂枝茯苓丸出自《金匮要略妇人妊娠病脉证并治第二十 》[5]，具有活血、化瘀、消癥的作用，临床使用多由丸剂改为汤剂。有研究[6]表明，其在乳腺癌等肿瘤治疗中取得一定效果，但关于其对晚期宫颈癌的作用研究尚少，且患者在化疗时常表现出不同的证候类型，需辨证论治。鉴于此，本研究特将84例晚期宫颈癌患者数字表法随机分为单一组及联合组，并进行对照试验，以探讨桂枝茯苓汤辨证加味对此类患者的作用，详情如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取首都医科大学石景山教学医院北京石景山医院2015年2月至2017年3月收治的晚期宫颈癌患者84例，利用数字表法随机将其分为单一组及联合组，各42例。其中，单一组年龄30～67岁，平均年龄(48.25±10.13)岁，体质量指数(body mass index， BMI)平均(21.15±0.31)kg·m-2；临床分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期17例；病理分型：鳞癌31例，腺癌9例，腺鳞癌2例，肺转移5例，骨转移4例，淋巴结转移21例，其他17例。联合组年龄32～68岁，平均年龄(48.75±10.24)岁，BMI平均(21.41±0.20)kg·m-2；临床分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期16例；病理分型：鳞癌30例，腺癌8例，腺鳞癌4例，肺转移6例，骨转移3例，淋巴结转移22例，其他16例。两组患者临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准：均符合宫颈癌诊断标准[7]，经病理学检查证实，临床分期为Ⅲ～Ⅳ期，生存质量评分≥60分，预计生存期>3个月，患者化疗耐受，并获得患者及家属知情同意。

排除标准：其他原发性恶性肿瘤者，哺乳期患者及孕妇，伴有严重肝肾功能障碍、心血管疾病及造血系统疾病、精神疾病、药物过敏、原发性免疫疾病和局部或全身感染者。

1.2 方法

1.2.1 单一组给予TP化疗方案治疗

第1天，静脉滴注紫杉醇150 mg/m2(南开允公药业有限公司：25 mL，150 mg，国药准字H20067038)，持续静脉滴注3 h；第2天，静脉滴注顺铂75 mg/m2(江苏豪森药业股份有限公司，6 mL:20 mg，国药准字H20040813)。每4周1次，共重复3次。

1.2.2 联合组在单一组基础上给予桂枝茯苓汤辨证加味治疗

药物组方：桂枝10 g、茯苓15 g、桃仁15 g、赤芍15 g、牡丹皮15 g、莪术10 g、三棱10 g、鳖甲10 g、黄芪30 g、甘草6 g，腹痛明显者，加延胡索12 g、炒白芍20 g，发热者加黄芩12 g、柴胡15 g，脾虚者加白术10 g、党参10 g、山药12 g，口干、手足心热等阴虚内热者加五味子9 g、地骨皮10 g、生地黄12 g，痰湿者加薏苡仁12 g、石菖蒲10 g等，肝郁者加柴胡15 g、川楝子9 g、王不留行6 g、麦芽9 g，肾阳虚者加菟丝子15 g、仙茅10 g、仙灵脾10 g。以上诸药水煎服，取汁400 mL，分2次服，早晚各1次，每日1剂。4周为1个疗程，共计3个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 观察两组临床疗效

根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)制定的肿瘤疗效标准[8]进行评定，分为完全缓解(complete remission， CR)、部分缓解(partial remission， PR)、稳定(stable disease， SD)和进展(progression disease， PD)，其中肿瘤完全消失并持续4周以上为CR，肿块缩小>50%并持续4周且无新生病灶出现为PR，肿块缩小≤50%或肿块增大≤25%且无新生病灶出现为SD，肿块增大>25%或有新生病灶出现为PD，临床获益率(clinical benefit rate， CBR)=(CR+PR)人数/总人数×100%。

1.3.2 观察两组治疗前后血清免疫球蛋白变化情况

均于治疗前后抽取患者空腹外周静脉血，采用散射比浊法测定血清IgG、IgA及IgM含量；

1.3.3 观察两组治疗前后血清T淋巴细胞亚群变化

均于治疗前后采集静脉血，采用流式细胞术检测血清CD3+、CD4+、CD8+含量，并计算CD4+/CD8+值；

1.3.4 观察两组不良反应发生情况

根据WHO制定的抗癌药物不良反应分级标准[8]进行评判，常将毒性反应分为0～Ⅳ级，对骨髓抑制、直肠刺激反应、皮肤反应、膀胱刺激等进行评定。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

两组临床疗效等级分布比较差异有统计学意义(P<0.05)，且联合组CBR明显高于单一组(P<0.05)，详见表1。

2.2 两组治疗前后血清免疫球蛋白变化情况比较

单一组治疗后血清免疫球蛋白IgG、IgA及IgM含量均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，但联合组治疗前后血清免疫球蛋白IgG、IgA及IgM含量差异无统计学意义(P>0.05)，且两组治疗前后的差值差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表1 两组临床疗效对比Tab.1 Comparision of two groups clinical effect n(%)

CR:complete remission;PR: partial remission;SD:stable disease;PD:progression disease;CBR:clinical benefit rate.

表2 两组治疗前后血清免疫球蛋白变化情况对比Tab.2 Changes of the serum immunoglobulin of the two groupsbefore and after treatment

表2 两组治疗前后血清免疫球蛋白变化情况对比Tab.2 Changes of the serum immunoglobulin of the two groupsbefore and after treatment

GroupsNumberof casesIgGBeforeAfterDifference of before and aftertPCombined group426.42±0.456.54±0.41-0.12±0.431.2770.205Single group426.35±0.475.32±0.371.03±0.4311.1590.000t0.69714.316-12.2557--P0.4880.0000.0000--GroupsNumberof casesIgABeforeAfterDifference of before and aftertPCombined group421.21±0.341.25±0.33-0.04±0.340.5470.586Single group421.23±0.310.98±0.290.25±0.303.8170.000t0.2823.983-4.1449--P0.7790.0000.0001--GroupsNumberof casesIgMBeforeAfterDifference of before and aftertPCombined group421.15±0.281.17±0.32-0.02±0.300.3050.761Single group421.19±0.220.93±0.250.26±0.245.0600.000t0.7283.830-4.7232--P0.4690.0000.0000--

2.3 两组治疗前后血清T淋巴细胞亚群变化情况比较

单一组治疗后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，CD8+高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，但联合组治疗前后血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗前后的改变量差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较

联合组骨髓抑制、直肠刺激反应、皮肤反应及膀胱刺激反应发生率均低于单一组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

表3 两组治疗前后血清T淋巴细胞亚群变化情况对比Tab.3 Comparison of changes of T lymphocyte subsets of the two groups before and after treatment

表4 两组不良反应发生情况对比Tab.4 Comparison of the occurence of toxic and side reactions of the two groups n (%)

3 讨论

宫颈癌是妇科常见的一种恶性肿瘤，病毒感染、病原体感染、性生活、分娩等均可引发宫颈癌。化疗虽对缓解晚期宫颈癌患者的临床表现、抑制肿瘤生长、延长生存期具有一定效果，但亦可导致患者出现各种不良反应，使患者免疫功能降低，耐受性变差，从而中断治疗，影响预后[9-10]，因此，需在化疗过程中配合使用辅助药物，以减轻不良反应，增强疗效[11]。随着中医学的不断发展，中药逐渐广泛应用于晚期宫颈癌的治疗中，并取得较好效果。

本研究结果显示，联合组CBR高于单一组(P<0.05)，提示桂枝茯苓汤辨证加味可显著提高晚期宫颈癌化疗患者的临床疗效。TP方案是晚期宫颈癌患者重要的化疗方案之一，其中顺铂是宫颈癌化疗的基础用药，作用强，可与多种抗肿瘤药物协同使用，紫杉醇作为广谱抗肿瘤药物，与顺铂联合应用可增强抗肿瘤效果，对缓解肿瘤进展及复发有一定作用，但患者可在治疗过程中产生耐药性，从而降低药物对肿瘤的抑制作用[12]；在祖国医学中，宫颈癌属于“癥瘕”、“崩漏”“阴疮”、“带下病”等范畴[13]。外邪入侵、情志不遂及脏腑气血失调，导致气血运行受阻、气机郁滞，日积月累，发生癥瘕，或饮食不节、痰瘀互结而致癌变。有研究[14]显示，在晚期卵巢癌患者治疗中，桂枝茯苓丸加减与西药配合使用，联合应用组的临床总有效率明显高于单纯西药组。桂枝茯苓汤由桂枝、茯苓、桃仁、赤芍及牡丹皮组成，其中桂枝温经通脉，茯苓渗湿利水，桃仁、赤芍及牡丹皮活血化瘀，在治疗过程中加入莪术、三棱、鳖甲、黄芪、甘草、加强活血化瘀、消癥散结的功能，并具有补益气血的作用，且根据晚期宫颈癌患者症候类型的不同，在基础方上进行辨证加味，如延胡索、炒白芍理气止痛，黄芩、柴胡清热，白术、党参、山药健脾和胃，五味子、地骨皮、生地黄清虚热，薏苡仁、石菖蒲燥湿化痰，柴胡、川楝子、王不留行、麦芽疏肝理气，菟丝子、仙茅、仙灵脾温阳补肾等，有利于改善临床表现，减轻患者痛苦。现代药理学研究[15-16]证实，桂枝中桂皮醛及茯苓菌核中茯苓聚糖均有抗肿瘤功能，且莪术中有效成分莪术油及三棱中黄酮类成分有抑制肿瘤细胞增生、诱导肿瘤细胞凋亡的作用，鳖甲有效成分鳖甲多糖可抑制肿瘤生长，以上诸药合用，可明显增强抗肿瘤作用。因此，桂枝茯苓汤辨证加味应用于晚期宫颈癌化疗患者，可显著增强抗肿瘤效果。

本研究结果还显示，联合组治疗后血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于单一组(P<0.05)，CD8+明显低于单一组(P<0.05)，提示桂枝茯苓汤辨证加味可显著减轻晚期宫颈癌化疗患者的免疫功能损害。有研究[17]表明，肿瘤的发生、发展与治疗均和免疫抑制及免疫缺陷有关。免疫球蛋白包括IgG、IgA及IgM等，是重要的免疫效应分子，参与体液免疫，在抗肿瘤、抗感染及免疫监视中发挥重要作用；T淋巴细胞亚群包括CD3+、CD4+及CD8+等，具有免疫调控及维持免疫稳定的作用，机体免疫功能失调可导致免疫因子对突变细胞识别及杀伤的能力减弱，使病情加重。有研究[18]显示，在常规西医治疗的基础上，对子宫肌瘤患者给予桂枝茯苓胶囊联合治疗，其免疫功能显著增强。桂枝茯苓汤辨证加味中桂枝通阳化气，茯苓健脾和胃，黄芪补益气血，甘草健脾益气，增加益气扶正之功效，且现代药理学研究[19-20]证实，桂枝有效成分桂皮醛及茯苓有效成分茯苓酸可促进T淋巴细胞增生转化、调节细胞免疫，黄芪有效成分黄芪多糖有显著的免疫增强功效，以上诸药合用，可增强免疫功能。因此，桂枝茯苓汤辨证加味应用于晚期宫颈癌化疗患者，可减轻化疗引起的免疫功能损害。

此外，本研究结果显示，联合组骨髓抑制、直肠刺激反应、皮肤反应及膀胱刺激反应发生率均明显低于单一组(P<0.05)，提示桂枝茯苓汤辨证加味可显著减少晚期宫颈癌化疗患者的不良反应。化疗药物对组织正常细胞和肿瘤细胞无选择性，在杀灭癌细胞的同时也可损伤人体正常细胞，从而引起全身或局部不良反应，给患者带来痛苦，影响患者预后。有研究[21]表明，桂枝茯苓丸可减轻裸鼠上皮性卵巢癌炎性反应。另现代药理学研究[22-23]证实，桂枝种桂皮醛具有镇痛、解热、促进肠运动的作用，茯苓中茯苓聚糖有降胃酸、保护肝脏、回升白细胞的作用，黄芪有效成分黄芪总苷可减轻肾损害、促进骨髓造血、减轻炎性反应，甘草有效成分甘草酸有解毒、抗炎、抗过敏作用，以上诸药合用，可增强机体抵抗力，减轻不良反应。因此，桂枝茯苓汤辨证加味可减少晚期宫颈癌患者的不良反应。

综上，桂枝茯苓汤辨证加味可显著提高晚期宫颈癌化疗患者的临床疗效，维持免疫功能稳定，并可减少不良反应。但本研究尚缺少桂枝茯苓汤辨证加味对晚期宫颈癌化疗患者远期疗效的分析，下一步需加深对远期预后的探讨，为临床治疗提供理论依据。