亚临床甲状腺功能减退症与糖尿病下肢动脉病变的关系研究

张 琳 袁明霞 杨光燃 刘 薇 谢荣荣 杜燕芳 杨金奎，*

(1.首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科，北京100730；2.糖尿病防治研究北京市重点实验室，北京100730)

亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SCH)是指甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，FT3)、甲状腺素(thyroxine，T4)在正常范围，而促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)高于正常的一种异常内分泌代谢状态。临床上多无症状，但会引起血脂紊乱血管内皮损伤、动脉硬化等。研究[1-2]表明SCH是冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)的独立危险因素。下肢动脉病变(lower extremity atherosclerotic disease， LEAD)是糖尿病足的危险因素之一，与冠心病显著相关[3]，且发病机制相近，但SCH与 LEAD的研究报道[4-5]不多，且结论并不一致。本研究旨在讨论SCH与2型糖尿病患者外周血管病变的关系，为临床预防和治疗LEAD提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科2011年1月至2012年12月住院的2型糖尿病患者且资料完整者746例，年龄40～80岁。2型糖尿病诊断符合1999年WHO诊断标准[6]。排除临床甲状腺功能异常，肝功异常，心肺功能不全，血液、急性心脑血管疾病，手术，急性感染，慢性肾炎，结缔组织病，糖尿病酮症，高渗昏迷及其他应激状态，以及临床资料不完整者。所有患者行甲状腺功能和踝肱指数(ankle brachial index, ABI)检测。按心血管病和介入放射治疗协会2002年及我国2型糖尿病合并下肢动脉病变筛查和管理规范2013年的标准[7-8]， ABI 中有一侧<0.9 或>1.3 者，即诊断为LEAD。将所有患者分为合并LEAD 208例，和不合并LEAD的对照组538例。参照2007年《中国甲状腺疾病诊治指南》诊断标准[9]， 746例患者中合并SCH患者117例。

1.2 检查方法

1.2.1 体格检查

记录患者的年龄、性别、病程等一般资料，测量身高、体质量、腰围、臀围和血压，计算体质量指数(body mass index，BMI)和腰臀比(waist hip ratio，WHR)。

1.2.2 生物化学指标测定

受检者晚餐后禁食10～14 h，次日空腹采集静脉血3 h内分离血清，使用美国DPC公司全自动化学发光免疫分析仪(MMULATE-1000)，采用化学发光法由专人完成游离T3、游离T4、TSH的测定；使用美国BIO-RAD公司(型号为VARIANT)的仪器用高压液相法测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c， HbA1c)。使用美国Beckman coulter自动生化分析仪测定总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(fast blood glucose，FBG)、餐后血糖(post prandial blood glucose，PBG)、肌酐(creatinine，Cr)等其他生物化学指标；晚10时至次日晨6时留取8 h尿，采用化学发光法测定尿白蛋白排泄率(urinary micro albumin excretion rate， UAER)；肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)采用美国慢性肾脏病流行病合作工作组(The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI)公式[10]计算得出。

1.2.2 ABI测定与下肢动脉病变程度评估

应用multi-super Doppler 超声多普勒血流探测仪(ES-100V3, 日本Hadeco株式会社)，患者取仰卧位，测量双侧前臂血压，并取高值作肱动脉压[两次血压差值小于10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]; 双侧足背动脉和胫后动脉的收缩压取高值为踝动脉压， ABI=踝动脉压/肱动脉压。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

746例2型糖尿病患者中男性355例，女性391例。合并SCH患者117例，其中男性45例(6.0%)，女性72例(9.7%)，男女比例为1∶1.6，女性合并SCH患病率高于男性(P<0.05)，两组间差异有统计学意义，详见表1。

2.2 LEAD组与对照组各项临床生物化学指标及各组中SCH患病率的比较

表2结果显示，746例患者中，LEAD组208例(男性102例，女性106例)，对照组538例(男性253例，女性285例),P=0.625，两组间性别差异无统计学意义。LEAD组患者的年龄、糖尿病病程、收缩压(systolic blood pressure, SBP)、LDL-C、UAER、TSH、SCH和高血压患病率及吸烟患者的比例较对照组明显升高；HDL-C、总肾小球滤过率及ABI水平更低。两组间差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 不同性别间SCH的分布比较Tab.1 Comparison of the distribution of SCH between different genders n(%)

表2 LEAD组和对照组基线数据的比较Tab.2 Comparison of baseline data between the LEAD and control groups

表2 LEAD组和对照组基线数据的比较Tab.2 Comparison of baseline data between the LEAD and control groups

ItemLEAD groupControlPNumber of cases (male/female)208 (102/106)538 (253/285)0.625Age/a65.63± 9.2358.84.±9.67<0.001**Course/a11(5,20)10(5,15)0.003**BMI/(kg·m-2)25.39± 3.1825.10±3.310.276Smoking (Y/N)208 (46/162)538 (83/455)0.040*Hypertension(Y/N)208(162/46)538(332/206)<0.001**FBG/(mmol·L-1)8.01±2.777.67±2.750.135PBG/(mmol·L-1)13.45±4.6912.74±4.730.065HbA1c/%9.08± 1.888.81±2.090.097TG/(mmol·L-1)1.64(1.11,2.53)1.62(1.14,2.35)0.971TC/(mmol·L-1)5.06± 1.274.85± 1.410.061HDL-C/(mmol·L-1)1.09(0.84,1.29)1.14(0.94,1.36)0.031*LDL-C/(mmol·L-1)3.28± 1.153.03±1.200.009**SBP/mmHg△141.09±21.18131.59±18.15<0.001**DBP/mmHg△79.02±10.5679.29±9.940.742UAER/(μg·min-1)16.10 (5.87,134.6)7.81 (4.88,23.38)<0.001**Total GFR/(mL·min-1)63.17 (48.04,77.53)78.37 (67.33,90.24)<0.001**SCH (Y/N)208 (58/150)538 (59/479)<0.001**TSH/(μIU·mL-1)2.19 (1.29,4.52)1.58 (1.16,2.68)<0.001**FT3/(pmol·L-1)4.42± 0.774.38± 0.730.569FT4/(pmol·L-1)16.32± 2.4516.75± 2.550.037*ABI0.86(0.63,1.08)1.08(1.00,1.14)<0.001**

*P<0.05,**P<0.01;△1 mmHg=0.133 kPa;LEAD:lower extremity arterial disease；BMI：body mass index；FBG：fast blood glucose；PBG：post prandial blood glucose；TG：triglyceride；TC：total cholesterol；HDL-C：high density lipoprotein-cholesterol；LDL-C：low density lipoprotein-cholesterol；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；UAER：urinary micro albumin excretion rate；GFR:glomerular filtration rate;SCH：subclinical hypothyroidism；TSH：thyroid stimulating hormone；FT3：free triiodothyronine；FT4:free thyroxine;Y:yes;N:no.

2.3 2型糖尿病患者合并LEAD危险因素的Logistic回归分析

以是否合并LEAD为自变量，以性别、年龄、病程、BMI、FBG、PBG、HDL-C、 LDL-C、SBP、UAER、总GFR、是否合并SCH及吸烟与否为因变量，进行Logistic逐步回归分析。结果显示年龄、吸烟、SCH、收缩压、LDL-C与2型糖尿病LEAD正相关，总肾小球滤过率与LEAD负相关，详见表3。

表3 对LEAD相关危险因素进行Logistic回归分析Tab.3 Logistic regression analysis ofLEAD-associated factors

*P<0.05，**P<0.01;LEAD:lower extremity arterial disease；SCH：subclinical hypothyroidism；GFR:glomerular filtration rate;SBP：systolic blood pressure；LDL-C：low density lipoprotein-cholesterol.

2.4 不同性别LEAD相关危险因素Logistic回归分析

在不同性别中SCH分布存在明显差异，女性多于男性。女性患者中，2型糖尿病患者合并LEAD各危险因素的Logistic回归分析。以是否合并LEAD为自变量，以年龄、病程、BMI、FBG、PBG、HDL-C、 LDL-C、SBP、UAER、总GFR、是否合并SCH及是否吸烟为因变量，进行Logistic逐步回归分析。结果显示年龄、BMI、UAER和与女性2型糖尿病患者合并LEAD正相关，HDL-C与LEAD负相关，SCH并未纳入方程，详见表4。

表4 在女性患者中对LEAD相关危险因素进行Logistic回归分析Tab.4 Logistic regression analysis of theLEAD-associated factors in women

*P<0.05，**P<0.01；LEAD:lower extremity arterial disease；BMI：body mass index；UAER：urinary albumin excretion rate；HDL-C：high density lipoprotein-cholesterol.

分层分析，男性患者中，2型糖尿病患者合并LEAD危险因素的Logistic回归分析。以是否合并LEAD为因变量，以年龄、病程、BMI、FBG、PBG、HDL-C、LDL-C、SBP、UAER、总GFR、是否合并SCH及是否吸烟为自变量，进行Logistic逐步回归分析。结果显示SCH、年龄、吸烟及空腹血糖与男性2型糖尿病患者合并LEAD正相关，总肾小球滤过率与LEAD负相关，详见表5。

3 讨论

LEAD是糖尿病大血管合并症之一，是全身性动脉硬化在下肢的表现。研究[11]证实，病变进展与年龄增加、长病程、高血糖、高血压、胰岛素抵抗、血脂紊乱等因素密切相关。本研究中，年龄、吸烟、高血压、高LDL-C是2型糖尿病患者合并LEAD的独立危险因素，与已知结论一致。

重要的是，本研究结果还显示，SCH与2型糖尿病患者合并LEAD相关，而这一因素此前一直被忽视。SCH对机体的影响属于慢性损害，目前认为轻度TSH升高，可以激活血管内皮生长因子、转化生长因子-β等血管内皮生长因子，促进血管增生，导致内皮功能紊乱；2型糖尿病合并SCH状态，患者体内肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、-6等炎性反应因子明显升高[12-13]，炎性反应刺激进一步加重血管内皮损伤，加重动脉粥样硬化进程。此外，糖尿病和SCH都会引起血脂紊乱、血管内皮功能障碍，引起全身血管阻力增加，加重缺血性血管疾病的发生发展[14]。本研究中，SCH对血管病变的影响较血压、血脂、血糖甚至吸烟等其他危险因素更加显著，这可能和糖尿病合并SCH时，通过上述多种途径多重作用有关。另外也不排除与大部分患者已进行其他危险因素干预治疗，而未针对SCH进行特殊治疗有关。Pandrc等[15]研究显示，给予SCH患者甲状腺激素替代治疗后，心血管系统各危险指标及患者精神状况即有明显改善。

表5 在男性患者中对LEAD相关危险因素进行Logistic回归分析Tab.5 Logistic regression analysis of theLEAD-associated factors in men

*P<0.05，**P<0.01；LEAD:lower extremity arterial disease；SCH：subclinical hypothyroidism；FBG：fast blood glucose；GFR:glomerular filtration rate；LDL-C：low density lipoprotein cholesterol.

有趣的是，女性患者虽然是SCH的高发人群，但在本研究中校正了年龄、BMI、血压、血糖、血脂等危险因素后，SCH与LEAD的相关性消失；相反，SCH对LEAD的影响在男性中更显著。这与Mazzeffi等[16]研究结果相近，该研究观察不同甲状腺功能状态与LEAD，未发现相关性。但考虑性别因素后，发现男性存在正相关，而女性为负相关。研究者的解释是女性容易更早发现SCH并开始干预各项危险因素。本研究中所有SCH患者均为首次发现，且没有补充甲状腺激素进行干预。Park等[17]研究也显示SCH与男性缺血性心脏病发生率明显相关，并影响男性心脏病患者的全因病死率。分析这种性别上的差异可能与雌激素抵抗TSH对血管内皮的增生作用有关，但具体机制还有待进一步研究证实。

除此之外，分别对男性和女性患者进行LEAD危险因素的多因素分析，除了年龄是二者共同的危险因素外，不同性别2型糖尿病患者合并LEAD的危险因素有较大差异：肥胖，HDL-C降低，尿微量白蛋白排出增多对女性患者影响更大，而更好地控制空腹血糖、降低LDL-C、戒烟等对男性患者可能获益更多。这些结果提示LEAD的干预策略，包括针对SCH的起始治疗时机和控制目标，可能需要根据性别而有不同考虑和侧重。

本研究也存在一定局限性。为单中心横断面病例对照研究，入组时可能存在选择偏倚，且无法明确影响因素的因果关系。下一步可进行多中心前瞻性设计，进一步扩大样本量并给予干预性治疗，进一步明确SCH对糖尿病血管并发症的影响，为制定个体化治疗策略提供依据。

总之，本研究显示，SCH与男性2型糖尿病患者LEAD密切相关。SCH临床无明显症状，应该提高对SCH的重视程度，加强对糖尿病患者甲状腺功能的监测，早期发现甲状腺功能状态异常并给予及时干预，尤其是合并SCH的男性患者应该受到更多关注，可能有助于早期预防糖尿病患者LEAD的发生和进展。