氟比洛芬酯联合地佐辛超前镇痛对宫颈癌患者术后疼痛及免疫功能的影响

马婕妤 宋 琼

(郑州大学附属郑州中心医院麻醉科，河南 郑州 450007)

宫颈癌是妇科常见癌症之一，发病率仅次于乳腺癌，居妇科癌症第二位，给全球女性的生命健康造成严重威胁〔1〕，临床上主要通过手术切除或放化疗进行治疗〔2〕。手术损伤会敏化和增强术后疼痛的程度，降低痛阈值，对患者预后产生影响，因此进行必要的镇痛具有重要意义〔3〕。近年来引进了超前镇痛的概念，指的是在手术的某一阶段阻止外界因素通过神经激素或感受器造成的疼痛，临床上已经有多种镇痛药物应用于超前镇痛，目前常用的镇痛药有阿片类药物和非甾体类药物，阿片类药物包括芬太尼和地佐辛等，非甾体类药物主要是氟比洛芬酯〔3〕。另外，恶性肿瘤的进展与机体的免疫功能密切相关，宫颈癌患者术后的免疫功能可以反映肿瘤细胞的扩散、转移及术后并发症等状态〔4〕，肿瘤患者的免疫功能低下，同时手术的创伤和术后使用镇痛药物在一定程度可能抑制机体的免疫功能，在一定程度上影响患者预后和转归〔5〕，因此需要使用合适的镇痛药物避免药物对肿瘤患者的免疫抑制作用。本研究中对比氟比洛芬酯联合地佐辛和单用地佐辛超前镇痛对宫颈癌患者术后疼痛及免疫功能的影响，从而指导临床用药。

1 资料与方法

1.1临床资料 2015年2月至2016年4月郑州大学附属郑州中心医院妇科收治的宫颈癌患者96例，均符合《新编常见恶性肿瘤诊治规范》诊断标准〔6〕，并经过组织病理学确诊，之后行经腹宫颈癌根治术治疗。纳入标准：①符合临床诊断标准且无手术禁忌证；②生存期超过6个月；③临床资料完整；④患者依从性高。排除标准：①合并心、肝、肾等重大脏器病变患者；②精神意识不正常患者；③血液性疾病或自身免疫疾病患者；④阿片类药物成瘾患者或长期服用镇痛药物史患者。按照随机数表法，将患者分为对照组和研究组，每组48例。对照组中年龄37～68岁，平均(52.31±4.26)岁；癌变类型：鳞癌32例，腺癌16例；根据分期标准〔6〕：0期13例，Ⅰ期13例，Ⅱ期10例，Ⅲ期7例，Ⅳ期5例。研究组年龄36～69岁，平均(52.42±4.17)岁；癌变类型：鳞癌30例，腺癌18例；根据分期标准〔6〕：0期12例，Ⅰ期14例，Ⅱ期11例，Ⅲ期6例，Ⅳ期5例。两组年龄、癌变类型和分期差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，研究过程均符合郑州大学附属郑州中心医院医学伦理委员会制订的相关规定，告知患者及其家属具体的研究过程，并签署知情同意书。

1.2治疗方法 患者术前均未用药。进入手术室后，迅速建立静脉通道，连续监测患者的血压、心率、心电图和血氧饱和度等基本参数。麻醉诱导前对照组静脉缓慢注射地佐辛(扬子江药业集团有限公司，生产批号：1212192，规格：1 ml∶5 mg)0.05 mg/kg，研究组静脉注射氟比洛芬酯(北京泰德制药股份有限公司，生产批号：5072S，规格：5 ml∶50 mg)0.5 mg/kg+相同剂量的地佐辛。两组麻醉诱导和维持方法相同，分别静脉注射下列药物：咪达唑仑0.05 mg/kg，舒芬太尼0.3 μg/kg，丙泊酚2 mg/kg和顺式阿曲库铵2 mg/kg。麻醉诱导后，立即连接麻醉机进行通气，潮气量设置为9 ml/kg，12～15次/min，呼吸比为1.5∶1。术中维持麻醉的方法为不断泵入丙泊酚4～5 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1，术中根据患者的情况间断静脉注射顺式阿曲库铵，通过调整丙泊酚和瑞芬太尼的泵入量，将患者的脑电双频指数维持在45～50之间，血压和心率上下波动单位不高于20%即可。手术结束前静脉注射托烷司琼5 mg，手术结束后，待患者的生命体征恢复平稳后，静脉注射新斯的明0.05 mg/kg+阿托品25 μg/kg，所有患者采用自控静脉泵持续镇痛2 d。

1.3观察指标 分别于术后2、4、6、12、24及48 h对患者进行疼痛视觉模拟评分(VAS)及Ramsay镇静评分，并由经过培训的专业医护人员统计分析。分别于术前、术毕及术后1、3、5 d采集所有患者外肘静脉血3 ml，置于涂有肝素钠的采血管中，应用美国BD公司生产的FACSCanto流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)及自然杀伤(NK)细胞水平。对患者进行为期3～6个月的随访，观察并发症的发生情况。

1.4评价指标 疼痛测量方法参考VAS评价方法〔7〕。Ramsay镇静评分主要根据患者的临床症状进行评分，1分：烦躁，躁动；2分：安静并能配合医师；3分：嗜睡并听从医师指挥；4分：处于睡眠状态，可唤醒；5分：处于睡眠状态，不容易唤醒；6分：处于睡眠状态，不能唤醒，其中2～4分为正常镇静，5～6分为过度镇静〔8〕。

1.5统计学方法 应用SPSS19.0软件进行t、F、χ2检验。

2 结 果

2.1两组术后镇痛指标差异 与对照组相比，研究组术后2、4、6及12 h的VAS和Ramsay评分明显下降(P<0.05)，两组术后24和48 h VAS和Ramsay评分差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组术后镇痛指标差异

2.2两组免疫功能的对比 两组术前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞水平差异无统计学意义(P>0.05)。除CD8+外，两组术毕、术后1和3 d各免疫功能指标均明显低于术前(P<0.05)，其中术后1 d各免疫功能指标最低；两组术后5 d免疫功能指标与术前差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组相比，除CD8+外，研究组各时间点免疫功能指标显著升高(P<0.05)，见表2。

2.3两组不良反应对比 对照组不良反应发生率为27.08%(13/48)，其中恶心呕吐4例，头晕、呼吸抑制、嗜睡各3例；研究组不良反应发生率为10.42%(5/48)，其中恶心呕吐2例，头晕、呼吸抑制、嗜睡各1例。对照组不良反应发生率明显高于研究组(χ2=4.376，P=0.036)。

表2 两组免疫功能比较

与同组术前相比：1)P<0.05，与对照组相同时间点相比：2)P<0.05

3 讨 论

手术对机体造成固有的组织损伤，会带来剧烈的疼痛感，特别是对于宫颈癌根治术这样的手术，如果对疼痛管理不佳，势必会增加各类并发症的发生，如肺炎和肺栓塞等〔7〕，同时良好的镇痛对于加速患者术后康复具有重要作用〔9〕。术后疼痛在给患者造成身体疼痛的同时，还诱发全身的应激反应，适当的应激反应可以提高患者的适应能力，而过度应激可能影响患者的免疫系统，因此有效的镇痛可以调节患者的应激反应，抑制过度免疫反应〔8〕。随着人类对于疼痛的机制及了解程度的加深，对于镇痛的要求也越来越高，术后镇痛的方式有很多种，传统多采用多种途径注射或口服镇痛药物，但是这些方法的药物用量偏高，并且临床效果并不明显〔3〕，超前镇痛的概念最初是在20世纪初由Crile提出，经过后期的发展，临床验证发现其具有较好的镇痛效果〔10〕。对于恶性肿瘤患者的镇痛药物的合理选择受到临床医师的重视，传统使用的阿片类药物无封顶效应，人体血液中随着阿片类药物浓度的升高，会出现不良反应，甚至对生命造成威胁，另外，还会抑制免疫系统的正常功能〔11〕。单一药物用量较大，从而强化药物的不良反应，两种或两种以上镇痛药物的合并使用可以有效降低中枢神经对疼痛信号阻滞作用，进而发挥镇痛效应〔3〕。地佐辛属于阿片受体混合激动拮抗药物的一种，作为一种强效的阿片类镇痛药，镇痛作用和起效时间均强于吗啡〔12〕，可以通过激动κ受体而产生镇痛、镇静的作用，另外地佐辛对μ受体具有拮抗和激动的双重作用，产生镇痛作用，并有效降低不良反应的发生〔13,14〕。非甾体类抗炎镇痛药物可以增强阿片类药物的镇痛作用，减少阿片类药物的用量，降低不良反应的发生率〔12〕。氟比洛芬酯是一类药物载体为脂微球的非甾体类抗炎镇痛药，具有靶向性，从而释放出氟比洛芬，可以通过抑制花生四烯酸的合成，进而降低前列腺素的合成，最终发挥镇痛作用〔15,16〕。本研究提示阿片类药物联合非甾体抗炎药物的镇痛作用更突出，这与张春明等〔17〕研究结果一致，而两种药物远期镇痛效果无异。

机体免疫系统中的T淋巴细胞亚群和NK细胞对肿瘤免疫起着重要作用，T淋巴细胞主要用于调节细胞免疫，其亚群类型包括CD3+、CD4+、CD8+等，不同的亚群类型具有不同的作用，CD3+用于反映细胞免疫的总体水平；CD4+常用来反映机体的免疫状态；CD8+作为免疫抑制细胞，促进免疫抑制因子的释放，发挥免疫抑制作用；CD4+/CD8+能够反映机体的免疫功能，其值越低，表明机体的免疫功能越差〔4,8〕。NK细胞可以直接杀伤靶细胞，其活性水平下降，表示机体免疫功能受到抑制〔18〕。本文结果说明镇痛药物的超前镇痛对患者的免疫功能具有影响，出现这种现象的原因可能是阿片类药物可以通过抑制免疫细胞表面的μ受体而发挥免疫抑制作用，同时通过μ受体激活神经激素的传导系统，增加糖皮质激素和儿茶酚胺的释放，从而出现免疫抑制效应〔8〕。本文结果提示联合用药的免疫抑制作用弱于单独用药，主要是由于氟比洛芬酯可以阻断前列腺素对免疫细胞的抑制作用，降低机体的炎症反应，并调节细胞因子的释放量，参与免疫保护的进程〔19〕。手术对机体造成的创伤和阿片类药物的副作用导致并发症发生也证实了非甾体类抗炎药在一定程度上可以降低阿片类药物的副作用〔3〕。

综上，氟比洛芬酯联合地佐辛超前镇痛可以有效缓解宫颈癌患者术后的疼痛效应，同时对患者的免疫抑制影响小，有利于患者术后的恢复，另外药物的不良反应少，临床上可以考虑作为镇痛药物配伍使用。

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