儿童和青少年Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌2例报道并文献分析

于　洋，邢东亮，康郑军，张雪培

(1. 郑州大学第五附属医院泌尿外科，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院泌尿外科，河南 郑州 450052)

Xp11.2易位/转录因子E3(transcription factor E3,TFE3)基因融合相关性肾癌是一种非常罕见的肾恶性肿瘤，WHO于2004年将其单独列为一种细胞亚型[1]，其命名方式主要来源于肿瘤细胞染色体Xp11.2易位形成的融合基因，发病率较低，儿童和青少年更为少见。我院2014年以来共诊治2例Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌患者，现结合相关文献报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料患者1，男，13岁，因“病毒性脑炎”入院，行彩超检查发现左肾占位，大小约37 mm×44 mm，未见明显血流信号，行CT平扫+增强示：左肾实质内可见团块状软组织密度影，大小约45.3 mm×41.8 mm，边界尚清，其内密度欠均匀，内部可见块状高密度影，平扫CT值34～44 HU，增强后斑片状不均匀强化，增强CT值为55～60 HU，可见肾动脉分支进入病灶内，动静脉两期强化无明显变化,诊断意见：左肾占位(肾母细胞瘤？)；建议结合病理检查结果。

患者2，男，10岁，因“肺炎”于当地医院就诊，常规彩超发现右肾占位，椭圆形，大小约42 mm×55 mm，未见血流信号，CT检查示：右肾实质内占位，大小约54.9 mm×42.2 mm,边界清，增强后可见不均匀强化。邻近肾皮质受压变薄。

1.2治疗方法2例患者均行腹腔镜下左肾根治性切除术。肿瘤位于肾盂肾盏处，寻找左肾动脉及静脉，hemolock夹闭后，超声刀切断左肾动静脉，充分游离肾脏，保留左侧肾上腺，将肾脏及肾周脂肪完整切断，2例患者出血量均约100 mL，手术顺利。瘤体剖面灰白灰褐质软，术后病理检查示Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌。输尿管断段、肾门及肾周脂肪净。第1例免疫组化：TFE3(+)、CD10(+)、CK(灶+)、RCC(灶+)、Vimentin(-)、PAX-2(部分弱+)、Ki-67(20%+)。第2例免疫组化：TEF3(+)、CD10(+)、CK(灶+)、RCC(灶+)、Vimentin(+)、PAX-2(部分弱+)、Ki-67(30%+)。

1.3治疗结果2例患者术后恢复良好，其中1例瘤体较大，术后即刻行分子靶向药物治疗，另外1例未行任何辅助性治疗，随访3 a，B超及胸腹部CT未见肿瘤复发和转移，病情稳定。

2　讨论

2.1流行病学特点Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌发病率极低，目前国内外报道例数均较少[2]。常见于儿童及青少年，从目前国内及国外文献统计来看，此种疾病可见于多个年龄段，Argani等[3]于2007年报道对28例成年患者(年龄22～78岁)进行统计，男性发病少于女性(男女为622)。在小于20岁患者中未做男女统计学比较，但国内研究[1]报道无性别差异。国外统计儿童肾恶性肿瘤患者中约1/3为Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌[4-5]，成人中Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的发病率尚无统计，现有统计分析表明Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌发病率儿童高于成人，Ramphal等[6]研究报道1组儿童易位性肾癌，其中有1例5 a前因神经节母细胞瘤接受全身静脉化疗。本文回顾性分析我院5 a来138例肾癌患者，其中4例为Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌，2例有化疗病史，结合我院及国内外统计资料看，从化疗到发展为肾癌时间约为3～11 a。

2.2临床表现Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌临床表现不具有特异性，与其他类型肾癌表现类似，同样以腰痛、腹部肿块及血尿为主要症状，其中血尿为最常见症状，其次为腹部肿块、腹痛和体质量减轻，儿童上述典型症状不明显，主要在体检中发现，影像学检查CT平扫常见钙化点，增强扫描呈现不均匀强化，强化程度较透明细胞癌弱(肉眼分辨难度较大)，国内徐晓晨等[7]通过对比易位性肾癌和肾透明细胞癌各12例，平均CT值增强量对比有统计学意义，因此可通过CT值初步判断术前肿瘤的病理亚型。随着波普分析等影像学技术发展，可能对鉴别肾癌的类型有一定帮助。国外Kato等[8]研究表明，儿童患者中如果影像学中存在淋巴结转移或类似于乳头状细胞癌，诊断为Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌可能性大。

2.3组织病理学特点Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌瘤体最大径约1.3～21 cm[9],组织分界较清楚，一般无包膜，与普通肾癌区别不大。肉眼观察肿瘤切面多呈现灰白、灰红色，部分可伴有出血及坏死，组织学上肿瘤常按照腺泡状结构排列，与周围组织以纤维血管分割，肿瘤细胞较大，呈现圆形或椭圆形，富含嗜酸性颗粒状胞质，典型表现为透明细胞组成的乳头状结构和富含嗜酸性颗粒胞浆的巢状结构[10]。常规HE染色切片很难鉴别。目前已经发现7种核型改变分别产生7种融合基因(表1)。

表1　Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的亚型

注：PRCC：乳头状肾细胞癌；ASPL：腺泡状软组织肉瘤基因；PSF：多聚嘧啶区结合蛋白相关剪接因子；NonO：无POU域八聚体结合蛋白；CLTC：网格蛋白重链

易位性肾癌不同亚型病理学特点并不一致，PRCC-TFE3肾癌细胞的细胞质多见紧密的巢状结构,有钙化纤维假包膜包绕[11-12]。ASPL-TFE3肾癌细胞的细胞质丰富、透明,细胞间松散,呈囊泡状且核仁明显,沙砾体常见于玻璃样变结节中[12]。其他类型Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的组织病理学特征国内外尚无明确描述[13]，Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌通常不表达上皮性标志物，局灶表达也极为少见。

2.4诊断易位性肾癌组织中TFE3均表达较高，都有一段保守序列，通过保守序列的抗体可以对所有融合基因产物进行定性和半定量分析，是免疫组化的基础，其敏感性和特异性分别可以达到99.6%和97.5%；已经成为诊断此类肾癌的金标准[14]，TEF3基因在组织中广泛存在，但是在正常组织中半衰期短，检测较为困难。此外，还可以应用实时定量PCR检测TEF3融合基因mRNA表达，术前的CT影像学检查初步判断，结合患者年龄及临床表现，综合诊断。

2.5治疗该病通常采用手术治疗，我院2例儿童患者均采用腹腔镜手术方式，成人中Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌发病较一般肾癌隐匿，发现时往往已经发生转移，失去手术机会[15]。由于随访时间不足以及病理科技术水平限制导致的大量漏诊，造成目前人们对易位性肾癌非手术治疗了解较少。但是对于有区域淋巴结转移儿童患者，仍建议手术治疗，Geller等分析89例伴有区域淋巴结转移而无远处转移的儿童肾癌病理检查结果，同样的条件下，生存率是成人肾癌的3倍，因此，我们建议伴有区域淋巴结转移的儿童及青少年易位性肾癌应手术治疗。

从目前统计来看，成人易位性肾癌对以干扰素或白介素-2为主的免疫治疗基本无效[16]。Strub等[17]研究发现易位性肾癌DNA修复机制较为完善，通过DNA损伤诱导肿瘤细胞凋亡作用不大，因此常规放、化疗较差。目前已经发现ASPL-TFE3型易位性肾癌融合蛋白可以激活MET通路，明显抑制MET通路，肿瘤细胞生长明显诱导抑制[18]，可能成为潜在的治疗靶点，随着靶向药物精准治疗的应用，国外研究发现苹果酸舒尼替尼对Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌有确切疗效，但缺乏大量病例的循证医学证据，根据以上研究，我院2例儿童患者，1例接受舒尼替尼治疗，另外1例因经济原因未任何辅助治疗，均已随访3 a,未见转移及复发。

总之，成人中Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌发病率并不高，儿童发病率更低，由于技术水平限制，还不能全面了解其临床、生物学特性等特点，其发病机制尚未明了，随着病理技术的进步及临床医生的重视，将会有更多的病例被确诊，我们对此类肾癌的了解将更加全面深入。