双相情感障碍I型患者脑灰质体积 变化的偏侧性

曹龙龙，王静娟，聂彬彬，杨　晴，薛志敏，刘哲宁*

(1.天津安定医院，天津　300222；2.首都医科大学宣武医院，北京　100053；3.中国科学院高能物理研究所，北京市射线成像技术与装备工程技术研究中心，北京　100049；4.中国科学院大学，核科学与技术学院，北京　100049；5.马萨诸塞州总医院，波士顿　02114；6.中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，湖南　长沙　410011；*通信作者：刘哲宁，E-mail：zningl@163.com)

双相情感障碍(Bipolar Disorder，BD)以抑郁相、缓解相及躁狂(轻躁狂)交替出现为显著临床特征[1]，影响全世界约1.5%的人口[2]，造成巨大的社会和经济负担[3]，同时也给患者带来精神症状、认知损害以及病耻感。即使经过系统规范化治疗，患者两年内的复发率仍高达60%[4]。BD的严重性及难治性使探索其病理生理学机制迫在眉睫。目前研究对BD的病理生理学机制尚不明确，神经影像学技术特别是核磁共振技术的发展，使在体内研究BD患者的大脑结构变化成为可能。BD是一种神经进展性疾病，大脑结构态的改变甚至在起病前或复发前就存在[1]。因此，结构态改变也许更能反映疾病特征性的神经解剖学变化。

关于脑灰质体积结构相影像学的研究较多，灰质神经解剖学的异常或许是BD特质性的生物标记[5]。既往研究显示，BD患者双侧丘脑[6]、颞上回、岛叶、梭状回、海马旁回以及前扣带皮层(anterior cingulate cortex，ACC)的灰质体积降低[7]，仅基底神经节的灰质体积增加[8]。而Li等[9]的研究显示，BD I型患者左侧顶下小叶、右侧颞上回、右侧额中回、左侧尾状核等脑区的灰质体积减小。Bora等[5]研究显示，病程长短与脑体积减少相关，提示灰质体积异常在BD中可能是进展性的。Neves等[10]研究显示，BD患者情绪相关脑区(左侧眶额叶皮层，上颞极部分和岛叶等)的灰质体积降低。一项荟萃分析显示，BD患者边缘旁脑区的灰质体积持续性减少[11]。

Hallahan等[12]研究显示，BD患者侧脑室灰质体积增加。另外，长病程会导致BD患者基底神经节、ACC和杏仁核等脑区灰质体积增加[13]。锂盐治疗可增加额叶、海马和杏仁核等脑区的灰质体积[14]。锂盐可能是通过调整rs334558位点的G等位基因表达来抑制GSK-3β通路，从而增加BD患者右额叶灰质体积[15]。

关于BD结构相灰质体积改变的研究很多，但多数研究并未严格甄别BD I型和BD II型患者，而是将不同类型的BD患者混合，共同纳入分析，极易因选择偏倚导致样本存在较大的异质性，在一定程度上造成研究结论的不可信及缺乏相互印证。另外，有些研究由于样本量较小，可能导致研究结果出现较大的随机误差。本研究仅选取BD I型患者，在全脑范围内研究BD I型患者与健康对照组脑灰质体积的差异，采用基于体素的形态学分析(Voxel-Based Morphometry，VBM)方法研究BD I型患者组与健康对照组脑灰质体积存在差异的脑区，为进一步探索BD I型的病理生理学机制提供参考。

1　对象与方法

1.1　对象

所有研究对象及其法定监护人均对本研究知情同意，在研究人员言语和书面解释清楚并完全理解之后签署知情同意书。所有研究对象可随时退出本研究，退出标准包括安全原因、依从性差及撤销知情同意书等。对于所有进入本研究的患者，本课题组保证其正常的诊治过程和其他利益不受影响。本研究通过中南大学湘雅二医院伦理审查委员会审核批准。

1.2　磁共振成像扫描(MRI，Magnetic Resonance Imaging)

所有MRI数据采集工作均由湘雅二医院放射科技师在医院的放射科核磁共振室完成。使用荷兰飞利浦3.0 T磁共振成像系统，在标准的头线圈内完成核磁共振扫描。每位受试者均完成脑结构相的扫描，T1加权结构图像，轴向位采集。扫描序列具体参数设置：重复时间7.5 ms，回波时间3.7 ms，翻转角8°，层厚1 mm，层间距0，共计180层，图像矩阵为256×256，视野为256 mm×256 mm。

1.3　图像处理

首先使用MRIcron软件将所有被试的MRI脑结构T1加权像数据从DICOM格式转存为可分析的三维NIFTI格式，然后基于MATLAB2011b数据分析平台，采用SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)中的VBM软件进行分析。使用VBM8软件对所有被试的三维脑结构图像进行预处理。第一步：基于原始图像的强度分布和MNI(Montreal Neurological Institute)空间的组织概率图等信息对所有被试的脑结构图像进行分割，得到每个被试的空间灰质、白质、脑脊液组织图像；第二步：以MNI空间的灰质图像作为参考标准，原始图像分割后的灰质为源图像，迭代地使用图像配准和图像分割的方法将所有被试的脑结构图像标准化至MNI空间，并将图像的变换信息保存在雅可比行列式中，对分割后的图像进行重切片，重切片后的图像像素大小为1.0×1.0×1.0 mm3，即可得到每个被试用于表征脑组织结构密度的概率图像，包括脑灰质和脑白质密度概率图；但目前的结果只能反映组织的密度信息。再次利用标准化过程中保存的雅可比行列式对分割结果进行调整，即得到标准空间反映组织体积的分割结果；第三步：用半高宽(full-width at half maximization，FWHM)12 mm的高斯核进行图像平滑，一方面减小噪声对结果的影响，另一方面使数据更符合正态分布，尽可能满足后续统计分析方法的要求。对平滑后的灰质图像建立广义线性模型，逐像素统计分析患者组与对照组的随机效应(cluster size>50，P<0.01)，通过与对照组比较，得到两组脑灰质体积存在差异的位置。根据显示结果像素点的Talairach坐标值，确定患者组灰质体积减少的具体脑区[16]。

1.4　统计方法

使用SPSS 18.0进行统计分析。采用两独立样本t检验比较两组年龄和受教育年限；使用χ2检验比较两组性别构成比。在SPM8软件中使用两独立样本t检验比较两组之间大脑灰质体积的差异性。

2　结　　果

2.1　两组一般资料比较

符合纳入标准且不符合排除标准的BD I型患者与健康对照分别为48例、40例，根据影像学研究要求，从年龄、性别及受教育年限3个维度进行严格匹配。从BD I型患者中筛选出22例作为患者组，其中男性8例，女性14例；平均年龄(26.318±5.195)岁；平均受教育年限(12.432±2.037)年。从健康对照中筛选出25名作为对照组，其中男性10名，女性15名；平均年龄(27.080±6.763)岁；平均受教育年限(12.920±2.613)年。两组年龄(t=0.428，P=0.096)、受教育年限(t=0.707，P=0.211)及性别构成比(χ2=0.065，P=0.798)差异均无统计学意义。

2.2　两组大脑灰质体积比较

基于SPM8运行环境，利用VBM8工具包对两组分别进行组织分割平滑，对分割平滑后的灰质图像进行两独立样本t检验(未校正P<0.01，cluster>50)，得到大脑灰质体积显著减少的脑区。与对照组相比，患者组右侧颞上回、右侧中央前回及右侧楔叶脑区的灰质体积更小，见表1。与对照组相比，患者组左侧小脑脚1区(小脑上部)、左侧颞中回及左侧颞下回脑区灰质体积更大。见表2。

表2　患者组较对照组灰质体积增大的脑区

3　讨　　论

BD是一种神经进展性疾病，结构性的异常可能在疾病早期甚至在起病之前就存在，如前额叶皮层、前扣带皮层及杏仁核等脑区，但由于样本质量、数量或样本异质性等原因，既往研究结论一致性较差[17]。随着疾病的反复发作以及病程迁延，BD患者可能会进一步发生脑结构性的改变。这些结构性的异常可能是BD特质性异常[18]，作为BD的病理生理学基础因素影响BD的发作/复发和功能转归，并且可能比一些疾病的状态依赖性异常(功能连接或功能性的脑区激活/抑制等)更易造成BD患者的认知功能和社会功能损害，影响患者回归社会[19]。

本研究结果显示，与健康对照组相比，BD I型患者右侧颞上回、右侧中央前回及右侧楔叶的灰质体积减小，提示右侧颞上回、右侧中央前回及右侧楔叶脑区可能存在灰质体积萎缩，与既往一些研究结果一致[7,9-10]。本研究中BD I型患者的灰质体积萎缩主要在右侧，提示右侧大脑非优势半球可能参与了BD的发生发展[20]。右侧颞叶与情绪反应、视觉记忆及语言理解等生理功能相关，楔叶主要参与视觉信息的处理，楔叶的灰质体积与抑郁发作期BD患者的抑制性控制相关[21]。BD I型患者右侧颞上回及右侧楔叶脑区的灰质体积减小，提示患者可能存在情绪调节紊乱和认知功能受损。颞上回对语言理解有重要作用，中央前回主要决定认知功能，BD I型患者右侧颞上回和右侧中央前回灰质体积减小，再次提示BD I型患者的认知功能可能降低[22]，右侧颞上回和右侧中央前回灰质体积的减小可能是BD I型患者认知能力降低的病理生理学基础因素，也可能是导致BD I型患者预后较差的神经解剖学基础。

本研究中，BD I型患者灰质体积萎缩的偏侧性结果与崔立谦等[23]对BD躁狂期患者的研究结果相互印证。Li等[9]的研究结果显示，BD I型患者右侧颞上回及右侧额中回灰质体积减小，进一步支持本研究灰质体积萎缩的偏侧性结论，且灰质体积减小的脑区也一致。王鹏等[24]的研究也得出，BD患者右侧颞上回、右侧岛叶和右侧后扣带回等脑区灰质体积下降这一结果。Watson等[25]的研究显示，BD患者右侧楔前叶、右侧楔叶及右侧小脑出现萎缩，与本研究结果的偏侧性一致，即体积萎缩的脑区主要集中于右侧，且萎缩的脑区也一致。樊丽丹等[16]对BD患者进行性别分层后研究结果显示，患者灰质体积减小的脑区均分布于右侧，研究结果的偏侧性更显著，进一步支持本研究结论。可能由于本课题入组的患者均为右利手，根据大脑的交叉支配原则，左侧大脑由于长期使用和锻炼而功能良好，保持相对稳定的体积，但右侧大脑由于受BD病理生理学机制的影响，认知和情绪控制等功能相关脑区损害严重进而灰质体积减小，加之右侧大脑使用或者训练程度不高得不到代偿，所以右侧大脑情绪和认知相关脑区的灰质体积与左侧相比减小更显著。

本研究结果显示，BD I型患者灰质体积增大的脑区包括左侧小脑上部、左侧颞中回及左侧颞下回，几乎都集中在左侧颞叶脑区，可能是因为颞叶与情绪反应有关。颞叶不仅与情绪相关，还与认知处理、视觉记忆和语言理解相关，小脑也与情绪及认知处理相关[26]。可能由于BD I型患者情绪与认知处理能力降低，患者为达到或维持正常的情绪和认知处理能力，因而左侧颞叶与小脑灰质体积代偿性增大，以达到和健康人同等水平的情绪与认知处理能力。

综上所述，本研究结果显示BD I型患者灰质体积变化存在偏侧性，与健康人群相比，BD I型患者灰质体积减小的脑区主要集中于右侧，包括右侧颞上回、右侧中央前回及右侧楔叶脑区；BD I型患者灰质体积增大的脑区主要集中于左侧，包括左侧小脑脚1区(小脑上部)、左侧颞中回及左侧颞下回脑区。提示在今后的临床治疗中，可相应地增加提升认知和情绪控制等功能的康复训练项目，重点恢复BD I型患者的认知和情绪处理能力，对于BD I型患者尽早恢复社会功能并重返社会具有积极作用。本研究存在一定的局限性，样本量较小且患者均来自同一医院，可能导致结果产生一定的选择偏倚，今后可进行多中心大样本研究，以进一步确证BD I型患者功能性(情感和认知功能)改变的神经解剖学基础；同时可比较BD I型与II型患者的脑影像学差异，探索BD亚型(I型和II型)之间病理生理学机制的差异性。