骨化三醇对维持性血液透析患者贫血及钙磷代谢的影响

余文城 张锐英 杨利颜

1.广东省肇庆市高要区中医院血透科，广东肇庆 526100；2. 广东省肇庆市高要区中医院内二科，广东肇庆 526100；3. 广东省肇庆市金渡镇卫生院内科，广东肇庆 526108

维持性血液透析（MHD）是治疗肾功能衰竭等疾病的常用方法之一，可纠正患者血钙磷异常情况[1]。但当患者肾功能受损状态达到一定程度时，虽体内甲状旁腺素（PHT）水平升高，但不能使肾小管对磷的排泄随之增加，导致患者出现高磷血症；同时此类患者骨骼和肠道对PHT的敏感性降低，当骨溶解减少和高血磷时患者肠道易形成磷酸钙盐，降低对钙的吸收，引发血钙下降，导致慢性肾脏病-矿物质和骨异常的发生，此时单纯MHD治疗很难使患者各项指标恢复正常。此外，MHD患者机体普遍存在微炎症状态，对患者治疗的开展及生存率造成一定负面影响。对于此类患者，给予活性维生素D药物治疗效果显著。骨化三醇属于活性维生素D制剂，其作用与维生素D3相同，且具有口服吸收快等优势[2-3]。本研究探讨骨化三醇胶丸对维持性血液透析患者贫血及钙磷代谢异常的影响，以期为改善基层医院MHD患者生存质量提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所纳入的56例临床受试者均为2016年5月～2017年4月期间于我院进行治疗的MHD患者。纳入标准：符合《内科学（第八版）》[4]中有关慢性肾功能衰竭的相应诊断标准；临床资料完整者；血液透析时间≥6个月者，且每周透析时间≥12h者；105g/L≤血红蛋白（Hb）≤115 g/L者；患者和家属对本研究知情同意者。排除标准：存在肾性高血压、酸中毒等严重并发症者；合并恶性肿瘤者；纳入研究前3个月接受维生素D等补钙、降磷药物治疗及输血史者；对本研究所用药物过敏者。退出标准：于本研究期间（1）因病情需要进行输血者；（2）发生高钙血症等严重不良反应者；（3）中途退出和（或）未按规定服药者。

采用回顾性分析方法，根据是否服用骨化三醇胶丸分为观察组和对照组。观察组34例，其中男25例，女9例；平均年龄（68.41±3.36）岁；平均透析龄（3.75±0.74）年；原发疾病：慢性肾炎16例，糖尿病肾病14例，多囊肾4例。对照组22例，其中男16例，女6例；平均年龄（67.98±3.42）岁；平均透析龄（3.87±0.69）年；原发疾病：慢性肾炎10例，糖尿病肾病9例，多囊3例。经分析，两组受试者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准通过后开展。

1.2 治疗方法

对两组受试者均接受原发性疾病对症治疗及，同时指导患者进行低盐饮食，限制入水量等。两组患均使用碳酸盐透析液，采用德国费申尤斯F8聚砜膜透析器及4008S透析机，参数设定：血流量：250～280mL/min；透析液流量：500mL/min；温度：36.5℃；治疗频率：3次/周，4h/次。

同时，适当给予两组患者碳酸钙等口服钙制剂，观察组在此基础上给予骨化三醇胶丸（Catalent Germany Eberbach GmbH，H20140598，规格：0.25μg/粒）0.25μg，po.，q.n.。对照组在对症治疗的基础上给予安慰剂。两组疗程均为12周。

1.3 观察指标

分别于治疗前及治疗12周后，两组患者透析当日清晨抽取空腹静脉血5 mL，采用血液分析仪（由瑞典Hemocue AB公司生产）测定患者Hb，红细胞压积（Hct）水平；采用化学发光法检测两组患者血清全段甲状腺旁腺激素（iPTH）水平，同时测定患者血钙、血磷水平；采用免疫比浊法测定患者高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平，放免法测定白介素-6（IL-6）水平，以及免疫化学发光法检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者Hb、Hct水平比较

治疗期间，两组均无退出病例。治疗前，两组患者Hb及Hct水平比较，差异均无有统计学意义（t1Hb=0.06，t1Hct=0.13，P＞0.05）；与治疗前相比，治疗12周后观察组患者Hb、Hct水平均升高（t2Hb=3.35，t2Hct=5.16），且明显高于对照组（t3Hb=2.18，t3Hct=5.59），差异均显著（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者Hb、HCT水平比较（±s）

表1 两组患者Hb、HCT水平比较（±s）

组别 n Hb（g/L）Hct（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 34 106.97±11.03 115.82±10.75 32.96±6.48 39.76±4.13对照组 22 106.78±11.24 109.24±11.47 32.73±5.97 33.17±4.58

表2 两组患者血钙、血磷、钙磷乘积水平比较（±s）

表2 两组患者血钙、血磷、钙磷乘积水平比较（±s）

组别 n 血钙（mmol/L） 血磷（mmol/L） iPTH（pg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 34 2.32±0.28 2.43±0.13 1.82±0.45 1.96±0.23 365.74±87.48 297.36±80.42对照组 22 2.30±0.27 2.28±0.11 1.79±0.46 1.84±0.37 367.41±91.37 356.26±85.72

表3 两组患者微炎症指标水平比较（±s）

表3 两组患者微炎症指标水平比较（±s）

组别 n hs-CRP（ng/L） IL-6（ng/L） TNF-α（μmol/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 34 4.12±1.19 2.79±1.13 175.61±26.75 127.43±20.74 126.43±40.17 92.41±34.20对照组 22 4.15±1.24 4.17±1.05 174.48±24.01 178.50±26.12 125.74±38.43 127.41±39.42

2.2 两组患者血钙、血磷和iPTH水平比较

治疗前，两组患者血钙、血磷、iPTH水平比较，差异均无统计学意义（t1血钙=0.26，t1血磷=0.24，t1iPTH=0.07，P＞0.05）。与治疗前相比，治疗后观察组iPTH水平明显降低（t2iPTH=3.36），且低于对照组（t3iPTH=2.61），差异均显著（P＜ 0.01）；治疗后两组患者血磷水平均升高，但与治疗前及组间相比无统计学差异（观察组：t2血磷=1.62，对照组：t’2血磷=0.40，P＞0.05）。与治疗前相比，治疗后观察组血钙水平升高（t2血钙=2.08），且明显高于对照组（t3血钙=4.47），差异均显著（P＜ 0.05）；对照组血钙水平略微降低，但与治疗前相比无统计学差异（t’2血钙=0.32，P＞ 0.05）。见表 2。

2.3 两组患者微炎症指标水平比较

治疗前，两组患者hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（t1hs-CRP=0.09，t1IL-6=0.16，t1TNF-α=0.06，P＞ 0.05）；与治疗前相比，观察组三项指标水平均明显降低（t2hs-CRP=3.76，t2IL-6=8.30，t2TNF-α=4.73），且均明显低于对照组（t3hs-CRP=3.60，t3IL-6=8.12，t3TNF-α=4.59），差异均显著（P＜ 0.01）。见表3。

3 讨论

MHD是肾脏替代治疗的主要方式，随着我国医疗水平的不断提高和医疗保险政策的不断完善，MDH患者逐渐成为终末期肾脏疾病患者的首选治疗手段[5-6]。流行病学研究指出，接受MHD治疗的患者贫血和骨矿物质代谢紊乱等并发症发生率仍处于较高水平，对患者的治疗带来不利影响[7-8]。

慢性肾病MHD患者肾功能受损，且肾小球滤过率显著降低，故导致机体对磷酸盐排泄功能发生障碍，使得体内人25羟基维生素D3（25-OH-D3）转化为 1，25- 二羟基维生素 D3（1，25-（OH）2D3）受阻，对钙的吸收能力下降；同时，1，25-（OH）2D3生成的减少可刺激患者甲状旁腺，使得甲状旁腺激素分泌增加，致使患者骨组织发生脱钙，并形成恶性循环[9-10]。

骨化三醇是由1α，25-（OH）2D3衍生的有效型作用物，可经肝脏及肾脏中羟化酶代谢，作用于小肠、骨骼、甲状旁腺以及肾脏等部位，口服给药可使患者体内1，25-（OH）2D3含量增加，故可改善患者钙磷代谢异常的症状[11]。本研究结果显示，治疗后，两组患者血磷水平均升高，但与治疗前及组间相比无统计学差异（P＞0.05）。与治疗前相比，治疗后观察组血钙水平升高，且明显高于对照组，差异均显著（P＜0.05）。治疗后观察组iPTH水平降低，且明显低于对照组（P＜0.05）。上述结果提示，骨化三醇能明显降低体内iPTH水平，促进患者对钙的吸收，且对MHD患者血磷水平影响较小；这可能是由于骨化三醇通过刺激患者小肠对钙的吸收，抑制患者甲状旁腺激素的合成及分泌，且能够与甲状旁腺激素发挥协同作用促进患者骨对钙的回吸收，故能够维持或提高MHD患者血钙水平[12]。同时观察组未存在因高血钙症退出研究者，故本研究认为低剂量的骨化三醇对MHD患者钙磷代谢影响较小，安全性较高。

接受MHD治疗的患者体内多存在各种细胞因子及炎症递质的升高现象，进而形成微炎症状态，患者常表现出急性时相反应蛋白的变化及细胞因子的活化。hs-CRP、IL-6、TNF-α均为临床炎症的敏感标志物，本研究结果显示，与治疗前相比，观察组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明显降低，且均明显低于对照组，差异均显著（P＜0.01）。提示，骨化三醇能够有效改善患者体内的微炎症状态，这可能与口服骨化三醇使患者体内1，25-（OH）2D3含量增加，通过维生素D受体发挥减少肿瘤坏死及白介素等因子的产生和抑制炎性巨噬细胞反应的生物学作用，从而改善患者血循环中的IL-6等炎性因子水平。

贫血亦是MHD患者常发生的并发症及导致患者死亡的危险因素之一，有研究指出，维生素D缺乏是诱发MHD患者发生贫血的原因之一[13-14]。本研究结果显示，与治疗前相比，治疗12周后观察组患者Hb、Hct均升高，且明显高于对照组，差异显著（P＜0.05）。提示，骨化三醇能提高患者血红蛋白水平，改善患者贫血状态；这可能与骨化三醇能够提高患者体内促红细胞生成素的表达，发挥抗炎症作用，且调节细胞膜对钙的通透性，从而刺激红细胞的前提细胞增殖等有关[15]。

综上所述，骨化三醇可能改善MHD患者贫血状态，小剂量使用可维持患者钙磷代谢稳定、有效控制轻度继发性甲旁亢及患者微炎症状态，且诱发高钙血症的风险较低，可能有助于改善患者的生命质量。但本研究尚存在一定的不足，由于所纳入病例数仅有56例，且血清总钙量均在正常范围内，还需扩大样本量，进一步深入研究，并以期证明早期应用骨化三醇治疗MHD继发性甲旁亢可能更安全有效。