后腹膜巨淋巴细胞增殖症1例诊疗得失分析及文献复习

李宁，陈国俊，任海林，张宝琳，张海芳

（青海大学附属医院，青海 西宁 810001）

0 引言

巨淋巴细胞增殖症(Castleman's disease，CD)属原因未明的反应性淋巴结病之一，临床少见。其病理特征为明显的淋巴滤泡、血管及浆细胞呈不同程度的增生，临床上以深部或浅表淋巴结显著肿大为特点部分病例可伴全身症状和(或)多系统损害。副肿瘤性天疱疮（Paraneoplastic Pemphigus，PNP）是一种肿瘤伴发的自身免疫性大疱性皮肤病，临床罕见，典型临床表现为严重的黏膜糜烂和全身性多形性的皮肤损害。我院2016年10月收治1名巨淋巴细胞增殖症引起的副肿瘤性天疱疮患者，经积极治疗，康复出院。现将诊疗过程中的得失报告如下。

1 临床资料

患者为女性，35岁，土族，本地人，世居本地，从未去过内地。既往体健。顺产2女，2013年曾于当地卫生院剖宫产生育1女。无高血压、糖尿病等内科病史，无外伤、输血史。无食物、药物过敏史。月经正常。无家族遗传病史。入院2月余前无明显诱因逐渐出现口部米粒大小红色皮疹，逐渐增大，遂就诊于民和县医院，诊断为“口腔溃疡”，行口服药物、静滴药物治疗（B维生素口服，意可贴贴于患处，甲硝唑静滴，具体剂量、用法不详）。疗效不佳，随之全身密集出现米粒至绿豆大小的红色斑丘疹，后斑丘疹中央皮色加重，部分丘疹表面/顶端出现水疱，时有水泡破裂。口腔溃疡、口服皮损加重并伴有间断发作的疼痛。张口困难，无法咀嚼，进食困难。再次就诊于民和县官亭镇医院，诊断为“过敏性皮炎”。给予抗过敏药物口服（具体用药以及用法不详）。非但无疗效，病情加重，斑丘疹扩散至全身，伴有剧烈的瘙痒感，部分皮疹融合呈斑片状，口腔溃疡进一步加重。遂急转来我院皮肤科就诊。皮肤科门诊以系统性红斑性狼疮为入院诊断收住。入院后患者自感腹胀，轻度腹痛，纳差。腹部无明显压痛反跳痛。叩诊鼓音。3天未解大便。行泌尿系、后腹膜彩超检查，均未见后腹膜占位性病变，腹部彩超提示左肾前方占位性病变。脾大。胸片未见明显异常。胸部CT：右肺上叶尖段、下叶后基底段少许渗出。心电图、头颅CT均正常。生化检查：心功、肝功、肾功、离子、血脂等均正常。全血细胞分析组合、尿检均正常。乙肝、RPR、HIV检测均阴性。IgG、IgA、IgM、补体C3、补体C4、Lambda轻链、Kappa轻链、RF、抗 AND酶 B、AFP、SF、CA50、CA72-4、CYFRA21-1、CA153、CA242、ProGRP、NSE均正常。血型为B型Rh阳性。抗核小体抗体、抗增殖细胞核抗原抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗多肌炎-进行性系统性硬化症抗体、抗Sm抗体、抗nRNP抗体/Sm、抗SSA抗体、抗SSB抗体、双链-ds-DNA、抗J0-1抗体、抗SeL-70抗体、线粒体M2型、抗组蛋白抗体、抗着丝点抗体、血清吸入、食物性过敏原谱（30项）均阴性。抗核抗体（ANA）：1:320（核颗粒胞浆颗粒型）。CRP：17.9mg/L，ASO：290IU/mL，SAA：260 mg/L。 超 敏 CRP：17.2mg/L。AAT：2.72 g/L， AAG：2.18 g/L。CEA：9.96ng/mL，CA125:50.2U/mL，CA199:49.05U/mL，SCC：15.5 ng/mL。ESR：74mm/h。按系统性红斑狼疮治疗，效果不佳，加用激素，泼尼松片40mg/日口服，应用6天，口腔溃疡和皮损好转，改甲强龙片，40mg/日口服。治疗1周后口腔溃疡和皮损明显恢复。行斑丘疹皮肤活检病理：皮下组织、表皮萎缩，轻度角化亢进以及角化不全，基底细胞轻度增生、液化，部分真皮浅层水肿伴小血管增生，毛囊、附属器、小血管周围慢性炎症细胞浸润。因患者出现腹胀腹痛，肛门不排气排便，请消化科会诊，建议行腹部CT检查，始发现左后腹膜占位（见图1）。再请泌尿外科会诊并行全腹平扫加增强CT，高度怀疑为巨淋巴细胞增殖症。故转往泌尿外科继续诊治。入泌尿外科后完善相关化验检查，CTA、CTV示左侧腰2、3动脉为其供血血管。周围淋巴结多发肿大。继续予以甲强龙片，20mg/次，2次/日口服。于全麻下行左后腹膜肿瘤探查切除术。术中见肿瘤约8cm×8cm×5cm大小，球形，血供丰富，不仅有左侧腰2、3动、静脉，尚有腹主动脉、下腔静脉分支为其供血。肿瘤与腹膜、周边肿大淋巴结、肾脏、周边组织均有严重粘连。术中分离困难，多用锐性分离。瘤体血供丰富，血管多为组织包绕，导致分离过程出血较多。但顺利、完整切除肿瘤组织，术中出血约1200mL。术后第1天病人即出现咳嗽咳痰，呼吸不畅（听诊双肺呼吸音清，无明显干湿啰音，喉部有明显痰鸣音），颜面部浮肿（仅颜面部），周身不适。血常规：血红蛋白进行性下降，2天内由72g/L降至65g/L，白细胞进行性下降，2天内由5.76×109/L降至2.34×109/L。予以输注红细胞悬液2u，2次，血红蛋白升至92 g/L。咳嗽咳痰初考虑为气管插管导致的上呼吸道感染，应用抗菌素，但颜面部浮肿、呼吸道症状、白细胞下降仍未恢复。请血液科会诊，建议查外周血细胞形态，结果正常。考虑为术中挤压瘤体导致的补体、抗体等免疫因子大量释放入血攻击自身组织所致，准备应用丙种球蛋白中和、稀释，但我院无药，需自费外购，限于患者经济条件，无法应用，故改用白蛋白10g/天应用。效果明显，3天后患者自感呼吸道症状明显缓解，颜面部浮肿完全消失，白细胞恢复至4.96×109/L。患者很快康复出院。随诊2月，未见临床、影像学复发，手术切口愈合良好，激素停用，皮损恢复，仅留瘢痕，亦无瘙痒、疼痛。术后切除肿物病理证实为巨淋巴细胞增殖症（结合免疫组化，透明血管型，见图2）。

图1 肿瘤CT影像

图2 病理报告

2 讨论

CD又称血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的淋巴细胞增生性疾病。是一种非克隆性、非肿瘤性淋巴结增生，此病于1956年由Castleman等首先报道，故名[1]。两个主要的临床类型为单中心型和多中心型。单中心型多局限于单个淋巴结发病，多中心型典型表现为全身多发淋巴结增大。单中心型多见，且预后较好[2-3]，本例即为此型，康复快，预后好。组织学分为三个主要类型：透明血管型、浆细胞型、混合型。透明血管型CD约占单中心型CD病人的大多数。而大多数多中心型CD的病人是浆细胞型，混合型则两者皆有。该病多位于胸内，特别是纵膈区域，以单发型为主，多发型少见[4-5]。现病因不明，可能的病因为病毒感染（如人类8型疱疹病毒，HIV，Epstein-Barr病毒等）和细胞因子异常[6-7]。PNP是一种上皮细胞自身免疫性副肿瘤性疾病，其特点是产生针对表皮抗原成分的自身抗体。伴发CD的病死率很高[8-9]。诊断标准：（1）临床上表现为持续性、难治性、疼痛性口唇及口腔黏膜广泛的糜烂、溃疡以及皮肤的多形性皮疹。（2）皮肤组织病理学表现为表皮内水疱及个别坏死的角质形成细胞、基底细胞液化变性，真皮浅层致密以淋巴细胞为主的浸润。（3）以鼠膀胱上皮为底物的间接免疫荧光检查可见患者血清在棘细胞间有荧光沉积，是诊断PNP的特异性筛选指标。（4）伴发肿瘤，特别是淋巴细胞增生性肿瘤[10]。与CD有关的PNP仅为10%，其中多数为透明血管型[8-9]本例即为单中心型、透明血管型CD。但发生于罕见的部位―后腹膜。透明血管型的病理学表现为病变淋巴结滤泡增生和滤泡间小血管增生及透明性变，本病例术后病检亦完全吻合。临床上部分患者伴自身免疫性血细胞减少、抗核抗体阳性类风湿因子阳性或抗人球蛋白试验阳性。本例亦出现白细胞减少、抗核抗体阳性（抗核抗体（ANA）：1:320（核颗粒胞浆颗粒型），滴度很高）。这是实验室检查中指向本病的绝佳一点，虽入院就已完善了此检查却未能引起医生的重视，这是值得注意的。同时本例亦出现CEA、CA125、CA199、SCC升高（CEA：9.96ng/mL，CA125:50.2U/mL，CA199:49.05U/mL，SCC：15.5 ng/mL），但未发现与以上细胞因子相关的肿瘤发生。这一点也误导了医生考虑肿瘤的方向。本病例即为罕见的CD相关PNP。本例口腔黏膜病变完全符合，并为首发症状，这是与系统性红斑狼疮完全不同的症状，也是PNP的典型症状和诊断标准之一，这一点是首诊医生未能把握的失误。本例的皮肤活检报告也完全符合PNP的诊断标准，这是皮肤科医生未能良好把握的第二个极其重要的诊断要点。直至因肠梗阻、消化道肿瘤相关细胞因子指标高，行CT发现肿瘤存在才发现诊断有误。PNP的治疗原则是手术联合激素、免疫球蛋白。所以，本例在皮肤科治疗上早期即应用激素治疗是得法的。既明显控制了皮肤病损也为手术治疗创造了时机。同时，避免了严重的呼吸系统并发症的发生。但是由于患者经济条件所限，未能在术前应用丙种免疫球蛋白致使术后患者出现白细胞降低、颜面部浮肿、呼吸道症状。这是医务人员未能重视CD相关的PNP的围手术期处理失误。但是补救性应用白蛋白后患者症状明显缓解，直至康复出院此外，此类患者因免疫机制紊乱，术前、术后均易发生阻塞性细支气管炎并可能导致严重后果，故围手术期应使用呼吸道感染敏感的抗菌素，防治呼吸道感染和阻塞性细支气管炎[10]，严密关注和管理气道是极其重要的，而这也是围手术期未能贯彻好的，仅仅只是在术后患者出现咳嗽咳痰、呼吸不畅的时候方才使用抗菌素。好在应用效果良好，很快使患者呼吸道症状消失。

此外，本例患者行彩超检查不易发现病变（行腹部彩超、泌尿系彩超、后腹膜彩超检查，但仅有腹部彩超提示左肾前方占位性病变），检查效果不佳。但是CT即明确提示巨淋巴细胞增殖症，为本例的诊疗方向的确定奠定了决定性的基础。

综上，PNP、CD均为临床少见的疾病，CD相关的PNP则更为罕见。单纯内科或外科均无法解决，需要皮肤、外科、血液科、影像科等多科协作诊疗。临床诊断上可依照首发症状为口唇部无明显诱因突发的的进展迅速的疼痛性溃疡、溃烂，且常规抗过敏、抗菌、对症治疗无效。实验室诊断上可依靠自身抗体、ESR、CRP、超敏CRP、肿瘤因子等。影像学诊断上可依据CT、MRI。同时，围手术期的处理至关重要：第一，应提前应用激素、丙种免疫球蛋白控制抗体对机体的损伤，也防止因术中挤压肿瘤导致的大量抗体进入血液循环导致的机体损伤，尤其是严重的呼吸道并发症。但是，本例应用白蛋白代替丙种免疫球蛋白效果尚可，机制尚不明确，有待进一步探讨。第二，围手术期应用呼吸道感染敏感的抗生素、舒张支气管药物，防治呼吸道感染和阻塞性细支气管炎。第三，CD占位多特殊血供，术中出血较多，应提前备血，做好术中输血准备；同时，耐心、细致操作，避免不必要的损伤导致的大出血。第四，CD位于后腹膜时多与周边脏器、淋巴结以及组织粘连严重，手术前应详细阅读CT，术中注意分离，避免损伤周边脏器。

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