奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹疗效与安全性的Meta分析

梁韵婷 苏向阳 卢荣标 黄芳 郑跃 赖维 陆春

519000珠海，暨南大学附属珠海医院皮肤科（梁韵婷、黄芳）；中山大学附属第三医院皮肤科（苏向阳、卢荣标、郑跃、赖维、陆春）

慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）的发病原因未完全阐明，40%～45%的患者外周血中存在自身抗体，部分功能性抗体可能是导致荨麻疹发病的原因［1］。奥马珠单抗是重组人源化单克隆IgG1抗体，由95%人类及5%鼠类的片段组成，能与人体内游离IgE抗体的Cε3区结合［2］，拮抗各型游离的IgE，间接阻止IgE与效应细胞（肥大细胞和嗜碱性粒细胞）表面的FcεRI结合［3］，减少组织胺等炎症介质的释放。2013年国际荨麻疹指南［4］推荐奥马珠单抗为对高剂量H1抗组胺药疗效不佳者的三线辅助治疗药物。目前奥马珠单抗治疗CSU的剂量多参照奥马珠单抗治疗哮喘的用药方案，但CSU患者与哮喘患者对奥马珠单抗治疗的反应模式存在差异，因此有必要进行系统评价来确定CSU的最合适有效剂量。本文采用Meta分析方法系统评价奥马珠单抗治疗CSU的疗效与安全性。

一、资料与方法

1.文献检索：采用主题词和自由词相结合的方式检索相应的数据库，时间由最初到2016年12月。数据库包括：MEDLINE、Clinicaltrials.gov、Cochrane系 统 评 价 数 据 库（Cochrane Database of Systematic Reviews）、Cochrane对照试验中心数据库（Cochrane Central Register of Controlled Trials）。检索词包括：Omalizumab、Xolair、rhuMab⁃E25、anti⁃IgE antibody、anti⁃IgE、anti⁃immunoglobulin E、chronic urticaria、chronic spontaneous urticaria、chronic idiopathic urticaria。

2.文献纳入与排除标准：纳入标准，①研究类型：已公开发表及未发表的随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT），报告了不少于1个与本系统评价相关的主要或次要结局指标；②研究对象：受试者符合CSU的诊断标准［4］，伴或不伴血清特异性IgE检测结果阳性，年龄≥12岁，性别、人种不限，使用H1受体拮抗剂（H1 receptor antagonists，H1RA），或联合其他药物治疗效果欠佳者。排除标准：明确病因的慢性荨麻疹患者；妊娠及哺乳期妇女；既往使用奥马珠单抗治疗者。主要结局指标：1周荨麻疹活动评分（urticaria activity score of 7 days，UAS7）变化量；1周瘙痒严重程度评分（itch severity score，ISS）变化量；次要结局指标：1周风团数量评分变化量；主要症状完全控制率（UAS7=0）；皮肤病生活质量指数（dermatology life quality index，DLQI）变化量；严重不良事件发生率；一般不良事件发生率。

3.分组：单用奥马珠单抗或联合其他药物治疗（奥马珠单抗组）；单用安慰剂或安慰剂联合其他药物治疗（安慰剂组）。比较奥马珠单抗75、150、300、600 mg（1个月）剂量亚组与安慰剂组之间及合并剂量后的奥马珠单抗组与安慰剂组之间的疗效及安全性。

4.资料提取：2名系统评价人员独立检索文献，根据纳入与排除标准筛选文献后进行交叉核对，如遇分歧经讨论仍不能统一，则参考第三者的意见。提取内容包括：研究题目、作者、发表的杂志与时间、研究地区、研究设计类型、样本量、干预和对照措施、疗效和安全性评估指标、研究资助情况等。如相应的信息缺失，则查找该研究的研究计划书或联系作者索取。

5.研究方法的质量评价：按照Cochrane系统评价员手册5.1.0［5］推荐的偏倚风险评价工具对纳入的研究进行质量评价，内容包括：①随机分配的方法；②隐蔽分组的方法；③盲法的应用情况；④结局数据的完整性；⑤结局的选择性报告；⑥其他偏倚的来源。针对每项研究的每项评价内容判定偏倚风险等级：低风险偏倚、高风险偏倚、不清楚风险偏倚。

6.统计分析：采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料结果用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）表示，计量资料结果用加权均数差（MD）及其95%CI表示。使用卡方检验评估纳入研究结果间的异质性，检验水准α=0.1。研究结果间无统计学同质性（P＞0.1，I2＜ 50%）时，运用固定效应模型（fixed effect model）进行Meta分析；有统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%）时，首先分析异质性产生的原因，并对可能引起异质性的因素进行亚组分析；仅存在统计学异质性、无临床及方法学异质性时，运用随机效应模型（random effect model）进行Meta分析；异质性太大或异质性来源不明时，采用描述性分析。采用Z检验评估合并统计量的统计学差异，以P＜0.05为多个研究的合并统计量差异有统计学意义。

二、结果

1.文献特征：初检各数据库，检出文献143篇，RCT 24个，经筛选后最终纳入5篇文献［6⁃10］和2个RCT［11⁃12］。纳入的7个研究均为多中心随机双盲安慰剂对照试验，语种为英文，发表于2011至2015年间，两项未发表的RCT分别于2013年和2015年完成。受试者1 365例，其中995例进入试验组，370例进入对照组，研究时间16周至17个月；研究地区包括美国、德国、法国、英国、波兰、澳大利亚、瑞士、日本及韩国等15个国家。受试者年龄12～75岁，男365例（26.74%），女1 000例（73.26%），试验组给予皮下注射奥马珠单抗，对照组皮下注射安慰剂。各试验组和对照组基线均衡性较好，具有可比性。纳入研究的基本特征见表1。

2.偏倚风险评价结果：①随机分配和隐蔽分组方法：两项研究［6，11］采用计算机系统生成随机序列，在试验组与对照组间采用包装、标签、外观及给药方案相同的试验药品来实现隐蔽分组，判定为低风险偏倚；一项研究［12］仅提及随机分配，未描述具体方法，试验组与对照组间采用包装、标签、外观及给药方案相同的试验药品，随机分配判定为不清楚风险偏倚，隐蔽分组判定为低风险偏倚；一项研究［7］采用中央随机分配交互式语音应答系统实现随机分配和隐蔽分组，判定为低风险偏倚；三项研究［8⁃10］采用中央随机分配交互式语音和网络应答系统实现随机分配和隐蔽分组，判定为低风险偏倚；②盲法的实施：七项研究均对受试者、实施研究的工作人员和结局评价者使用了可靠的盲法，判定为低风险偏倚；③结局数据的完整性：七项研究均报告了各组退出、失访的受试者人数及原因，其中1项研究［12］的试验组与对照组缺失人数相当，其余研究均采用了ITT或改良的ITT（mITT）处理退出和失访者数据，均判定为低风险偏倚；④结局的选择性报告：一项研究［6］未能获取研究计划书，且1个本系统评价所关注的重要结局指标未报告，判定为高风险偏倚；两项研究［9⁃10］可获取研究计划书，所有结局指标均按计划书的制定予以报告，判定为低风险偏倚。四项研究［7⁃8，11⁃12］虽未能获取研究计划书，但本系统评价所关注的重要结局指标均有报告，判定为低风险偏倚；⑤其他偏倚：七项研究均由Novartis或Genetech公司资助，存在利益冲突，判定为高风险偏倚。

表1 奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹疗效与安全性Meta分析纳入研究的基本特征

3.奥马珠单抗治疗CSU疗效的评价：七项研究均采用UAS7变化量、五项研究［7⁃11］采用1周ISS变化量作为主要结局指标评价奥马珠单抗的治疗效果。五项研究［7⁃11］采用1周风团数量评分变化量和主要症状完全控制率、六项研究［6，8⁃11］采用DLQI变化量作为次要结局指标评价奥马珠单抗的疗效。

奥马珠单抗在改善 UAS7［MD=8.45，95%CI（7.05，9.84）］、1周ISS［MD=3.52，95%CI（2.84，4.21）］、1周风团数量［MD=4.66，95%CI（3.84，5.48）］、主要症状完全控制率［RR=4.93，95%CI（3.13，7.77）］、DLQI［MD=2.89，95%CI（2.09，3.68）］方面均优于安慰剂（Z值分别为11.86、10.05、11.13、6.87、7.10，P＜ 0.01）。根据用药剂量分成75、150、300、600 mg剂量组进行亚组分析，在改善UAS7方面，各剂量奥马珠单抗均优于安慰剂（Z值分别为3.16、5.67、13.03、2.48，均P＜0.01），其中150、300 mg奥马珠单抗明显优于安慰剂。在1周ISS方面，75、150、300 mg奥马珠单抗均优于安慰剂（Z值分别为2.27、5.31、11.68，P＜ 0.05），其中150、300 mg奥马珠单抗明显优于安慰剂，尚不能认为600 mg奥马珠单抗优于安慰剂（Z=1.80，P＞0.05）。在1周风团数量评分方面，各剂量奥马珠单抗均优于安慰剂（Z值分别为3.11、5.43、12.51、2.68，均P＜ 0.05），其中150、300 mg奥马珠单抗明显优于安慰剂。在主要症状完全控制率方面，75、150、300 mg奥马珠单抗均优于安慰剂（Z值分别为2.06、3.82、8.06，P＜ 0.05），其中300 mg奥马珠单抗明显优于安慰剂，尚不能认为600 mg奥马珠单抗优于安慰剂（Z=1.82，P＞0.05）。在DLQI方面，150 mg与300 mg奥马珠单抗均优于安慰剂（Z值分别为3.67、9.25，P＜0.01），其中300 mg奥马珠单抗明显优于安慰剂，尚不能认为75 mg奥马珠单抗优于安慰剂（Z=0.68，P＞0.05）。

4.奥马珠单抗治疗CSU安全性评价：7项研究均观察了用药及随访期间严重不良事件和一般不良事件的发生情况。奥马珠单抗的严重不良事件包括严重感染、荨麻疹、血管性水肿和原位恶性黑素瘤等，最常见的不良事件为荨麻疹、鼻咽炎和头痛。不良事件发生率：奥马珠单抗与安慰剂的严重不良事件发生率［RR=1，95%CI（0.56，1.78）］、一般不良事件发生率［RR=1.10，95%CI（0.97，1.25）］相当（Z值分别为0.01、1.47，均P＞0.05）；各剂量奥马珠单抗与安慰剂相当（均P＞0.05）。

三、讨论

欧洲荨麻疹指南建议，使用患者自评的UAS作为评估荨麻疹患者病情严重程度和对治疗应答情况的最佳指标［13］。瘙痒是对荨麻疹患者影响最大的症状，ISS脱离了UAS成为一项重要的独立评价指标，其可信度较高［14］。DLQI被公认为是评价荨麻疹患者生活质量最为实用且可靠的指标［15］。风团数量评分在一定程度上可以反映荨麻疹的活动性，主要症状完全控制（UAS7=0）率反映的是获得最佳治疗效果的患者人数比例，但并不能反映所有患者的病情变化。

奥马珠单抗的半衰期为26 d，因此在给予1次足够治疗剂量的奥马珠单抗后，给药间隔可延长至1个月。多个研究表明［8⁃10］，剂量在75 ～ 300 mg/月的奥马珠单抗改善瘙痒的起效时间在1～3周，而安慰剂则在4周以上；奥马珠单抗对环孢素、糖皮质激素等药物抵抗的CSU患者都有一定的疗效，当其作为CSU的辅助治疗时，患者对抗组胺药、白三烯受体拮抗剂、糖皮质激素或环孢素等其他药物的需求量逐渐减少，部分甚至可完全停用［16］。最近在亚洲国家开展的一项RCT［11］系统评价结果表明，奥马珠单抗在亚洲人群中亦有相同的疗效及安全性。通过本研究的进一步分析我们认为，奥马珠单抗治疗CSU有效，并且使用150 mg或300 mg治疗CSU，对改善、控制患者症状及生活质量均有效；75 mg治疗效果弱，而根据目前的结果尚不能认为600 mg能有效治疗CSU；300 mg与150 mg奥马珠单抗相比，在主要症状完全控制率和改善DLQI方面更有优势。

奥马珠单抗治疗哮喘的研究证实［17］，其不良反应少，症状轻微，常见的不良反应有注射部位的水肿性红斑、疼痛和瘙痒、荨麻疹、头痛等，最严重的不良反应是致命性的过敏反应，肿瘤在使用奥马珠单抗治疗中的发生风险没有增加。本研究报告的一般不良反应情况与哮喘研究相似，但不管是严重不良事件还是一般不良事件，剂量在75～600 mg之间时，患者对各个剂量的耐受性较好，安全性较好。与其他生物制剂相似，奥马珠单抗除了通过拮抗IgE抗体发挥作用以外，还可能存在其他引起免疫功能改变的途径［18］，导致严重感染、肿瘤和其他未知不良反应的发生，因此需要更多及更长时间的研究来证实。

本文纳入的7项研究均为多心中RCT，根据质量评价结果判断均属于质量较高的研究，但需要注意的是所有的研究均由厂家提供赞助完成，可能存在药物疗效的阳性偏倚及不良反应的阴性偏倚，即夸大药物的治疗效果，削弱其不良反应发生情况。另外，纳入的7项RCT各自的入选及排除标准、治疗方案、疗效观察时间和随访时间不完全相同，以上可能存在的各种偏倚会对本Meta分析所得到的结论产生一定的影响。

综上所述，奥马珠单抗可改善CSU患者的临床症状及生活质量，在改善UAS、ISS、风团数量评分、DLQI和控制主要症状方面均有效；奥马珠单抗治疗CSU有较高的安全性；皮下注射150 mg/月或300 mg/月奥马珠单抗改善CSU患者临床症状及生活质量的效果最佳。

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