替罗非班致重度血小板减少1例

李艳娇，董 雷，宋燕青（吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021）

1 临床资料

患者，男性，62岁，168 cm，75 kg，因“间断心前区不适8年余，加重1 d”于2017年7月25日入院。既往有高血压病史10余年，糖尿病病史9年，否认食物及药物过敏史，否认吸烟、饮酒史。诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性下壁心肌梗死、Killip分级Ⅰ级，高血压病Ⅲ级（极高危险组）、高血压性心脏病，2型糖尿病，高脂血症。给予初始治疗方案为阿司匹林肠溶片（100 mg，qd），硫酸氢氯吡格雷片（75 mg，qd），瑞舒伐他汀钙片（10 mg，qd），琥珀酸美托洛尔缓释片（23.75 mg，qd），伊诺肝素钠注射液（40 mg，bid，ih），硝酸异山梨酯注射液3 mL·h-1泵入，精蛋白生物合成人胰岛素注射液（诺和灵30R笔芯）20-15-18 IU，tid，ih，注射用丹参多酚酸盐200 mg + 0.9%氯化钠注射液250 mL，qd，ivgtt。

7月26日查血糖：葡萄糖7.35 mmol·L-1，糖化血红蛋白7.90%。血脂：总胆固醇3.69 mmol·L-1，甘油三酯2.65 mmol·L-1，高密度脂蛋白胆固醇0.77 mmol·L-1，低密度脂蛋白胆固醇 2.06 mmol·L-1。D-二聚体 355 ng·mL-1，肌红蛋白＞ 500 ng·mL-1，肌酸激酶同工酶19.20 ng·mL-1，肌钙蛋白I分别为1.25 ng·mL-1、26.3 ng·mL-1、37.8 ng·mL-1。B型钠尿肽、尿常规、便常规、凝血常规、肝功能、肾功能、甲状腺功能、电解质正常。

7月27日11：20血常规示血小板237×109·L-1，并于当日11：50 ～ 13：35行冠状动脉造影+支架植入术，于左前降支植入支架三枚，右冠脉植入支架一枚。术中共给予肝素8000 IU、硝酸甘油200 μg、碘普罗胺注射液50 mL，术后（7月28日13：40）给予盐酸替罗非班注射液12.5 mg + 0.9%氯化钠注射液200 mL以6 mL·h-1速度泵入，监测患者血压152/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 70次·min-1。19 h后（7月28日8：40）查血常规示血小板37×109·L-1，未发现有皮肤黏膜出血点，创口穿刺处亦未见渗血和血肿。立即停用替罗非班及伊诺肝素注射液，其他治疗方案继续。7月31日6：30查血常规示血小板149×109·L-1，患者病情稳定后出院，其住院期间血常规情况见表1。

表1 患者住院期间血常规情况Tab 1 The routine blood test of the patient during hospitalization

2 讨论

替罗非班为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过阻断纤维蛋白原与血小板表面血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合，阻断血小板激活和聚集，其抗血小板作用强，临床广泛应用于急性冠脉综合征及冠状动脉支架植入患者的治疗。近年来，替罗非班致血小板减少的病例报道越来越多，国外文献报道发生率0.5% ～ 5.0%，重度血小板减少（血小板计数＜ 50×109·L-1）的发生率为0.2% ～ 0.5%[1-2]。国内研究显示其发生率为1.6%，重度血小板减少发生率为0.8%[3]。其中，老年（＞ 65岁）、低体质量指数和较低的血小板计数基础值（＜ 180×109·L-1）是血小板减少的独立危险因素。

2.1 关联性评价

在临床实际工作中，冠心病患者常常同时联合使用阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂、肝素/低分子肝素以及主动脉球囊反搏，这些都有可能导致血小板减少，鉴别起来也比较复杂。本患者为62岁老年男性，肝功能、肾功能均正常，该患者在发现血小板减少前后给予了阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、肝素、替罗非班进行抗栓治疗，其中阿司匹林和氯吡格雷于入院后即给予，发现血小板减少后也未停用，继续应用并未加重血小板减少，因此，可以排除这两种药物引起的血小板减少。而对于肝素或低分子肝素与替罗非班导致的血小板减少，临床上可根据血小板减少的幅度和出现时间、有无血栓形成和出血现象、排除引起血小板减少的病因等予以鉴别。肝素诱导血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）主要分为2种，Ⅰ型HIT多发生于肝素应用后1 ～ 2 d，虽有血小板计数的降低，但程度较轻，一般仍在参考范围内[（100 ～ 300）×109·L-1]，而＜ 100×109·L-1者罕见；Ⅱ型HIT虽较严重，但发生较晚，多在初次接触肝素后的4 ～ 14 d[4]。根据4T's评分系统[5]，该患者评分为2分，发生HIT概率很低。因此，可以排除是肝素或低分子肝素诱导的血小板减少。同时，根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中药品与不良反应相关性的判定标准，关联性评价结果为“很可能”。因此，本病例血小板减少的发生很可能是应用替罗非班导致。

2.2 替罗非班致血小板减少发病特点

替罗非班致血小板减少具有如下特点：血小板减少时间出现很早，通常发生在用药后的1 ～ 24 h。血小板计数可能突然降至20×109·L-1以下，发生极重度血小板减少，极少情况下血小板减少也会发生于用药后5 ～ 8 d。停用替罗非班后血小板计数通常在停药1 ～6 d后恢复正常。临床表现多为出血，而非血栓形成。出血的范围，自皮肤黏膜出血点至严重的脑出血不等，部分患者伴有发热、呼吸困难、低血压甚至严重的过敏反应[6]。本例患者血小板减少发生于应用替罗非班后9 h，未见有其他不适症状，血小板计数虽未下降至20×109·L-1以下，但较为接近，为37×109·L-1，停药4 d后血小板恢复正常。

2.3 替罗非班致血小板减少发病机制

替罗非班致血小板减少的发病机制目前尚未完全阐明，大多数认为免疫反应是导致其发生的主要原因。其机制为：血液中原本存在血小板表面抗体，应用替罗非班后诱导血小板表面糖蛋白受体发生构象改变，产生新的抗原决定簇。新的抗原决定簇被血小板表面抗体识别产生交叉反应，导致血小板被免疫球蛋白包裹，从而从循环中清除；或者新的抗原决定簇被肝识别、摄取，并从循环中清除，当血液中药物浓度减少后，被肝摄取的血小板再释放回循环中[6]。

2.4 临床应用措施

若临床高度怀疑替罗非班致血小板减少，可先停用替罗非班，通常在停药1 ～ 6 d后血小板恢复正常，并做好监测。若发生重度血小板减少和（或）临床出血，有文献[7]报道可给予患者类固醇、血小板或静脉输注免疫球蛋白治疗。为避免替罗非班致血小板减少引起严重不良反应，如有条件可在接受治疗首次用药前、用药后 2 ～ 4 h、24 h监测血小板计数，以早期诊断替罗非班致血小板减少。当考虑替罗非班致血小板减少时，首先应停用替罗非班，根据患者有无出血体征采取相应救治措施。其中，对于老年（＞65岁）、低体质量指数和较低的血小板计数基础值（＜180×109·L-1）的患者更应严密监测。需指出的是，对发生过此类不良反应的患者，因其体内依然存在可导致血小板减少的抗体，故此后仍需慎用替罗非班。

[1] Yurtdas M, Yaylali YT, Aladag N,et al. Acute serious thrombocytopenia associated with intracoronary tirof i ban use for primary angioplasty[J]. Case Rep Med, 2014, 2014: 190149.

[2] 王静，李汭傧，崔炜.国人应用盐酸替罗非班致重度血小板减少的危险因素文献分析[J].临床荟萃，2015，30（4）：361-366.

[3] 华倚红.替罗非班相关的血小板减少症诊治流程及病例分析[J].中国介入心脏病学杂志，2015，23（1）：48-50.

[4] 申玉静，杨跃进.肝素诱导的血小板减少症诊断与治疗[J].中华心血管病杂志，2009，37（4）：381-384.

[5] 梁锦湄，朱曼，陈孟莉.1例低分子肝素诱导血小板减少的肺栓塞患者的药学监护[J].中国药物应用与监测，2016，13（3）：157-159.

[6] 李晓烨，蔡映云，吕迁洲.肝素与替罗非班导致的血小板减少的鉴别[J].上海医药，2015，36（9）：75-76.

[7] 魏云霞，崔炜，谢瑞芹，等.盐酸替罗非班相关血小板减少发生率及影响因素分析[J].临床荟萃，2015，30（4）：367-371.