1例风湿性二尖瓣置换术后房颤患者的药学监护

邵 丹，尹 航，闫晓庆（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130033）

风湿性二尖瓣病变常伴有房颤，且术后持续存在，机械性二尖瓣置换术后需终生抗凝治疗[1]。房颤是增加死亡风险的独立危险因素，且并发症（包括心衰、卒中）发生率高，降低了患者生活质量[2]。房颤持续48 h即可形成左心房附壁血栓，左心耳是最常见的血栓附着部位。左心房附壁血栓脱落可导致动脉栓塞，其中90%是脑动脉栓塞，10%是外周动脉栓塞或肠系膜动脉栓塞等[3]。因此，预防房颤引起的血栓栓塞事件，是房颤治疗策略中重要的环节。在有血栓栓塞危险因素的房颤患者中，应用华法林抗凝可明显减少血栓栓塞事件，并改善患者的预后[4-5]。由于华法林在发挥强效抗凝作用的同时，它所引发的出血风险也应该引起重视，这就需要监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）的变化，并以此来调整华法林的用药剂量。

华法林作为维生素K拮抗剂，由于影响其抗凝效果的因素较多，目前临床上主要通过凝血酶原时间（prothrombin time，PT）和INR来评估[6]。PT是最常用于监测华法林抗凝强度的指标，能够反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度，而INR是不同实验室测定的PT经过凝血活酶的国际敏感指数（international sensitivity index，ISI）校正后计算得到的，可使不同实验室测定的凝血指标具有可比性，在欧美指南中推荐风湿性心脏病二尖瓣机械瓣膜置换术后患者，INR目标值为3.0 ～ 4.0[7]。与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人，因此我国的指南规范[8-9]推荐二尖瓣置换术后患者INR应该控制在2.5 ～ 3.5，认为此时出血和血栓栓塞的风险均最低，初始剂量为1 ～ 3 mg，住院患者口服华法林2 ～ 3 d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次INR。

1 病例概况

患者，女性，78岁，40余年前开始于活动后出现心悸、喘憋症状，伴头晕、出汗、黑朦及乏力，曾就诊于我院，诊断为“风湿性心脏病”，症状缓解后出院，15年前行二尖瓣置换术，术后规律口服华法林钠片（上海信谊药厂有限公司，规格：2.5 mg ）抗凝治疗至今。半个月前患者休息时再次出现心悸、喘憋，程度较前加重，伴头晕、出汗、黑朦、乏力、咳嗽及恶心等症状，夜间不能平卧，无发热、盗汗，无腹痛、腹泻等，持续无明显缓解，为求进一步诊治，就诊于我院，门诊以“风心病术后”收入院，病程中患者饮食尚可、睡眠差，二便如常。

既往史：二尖瓣置换术后15年，右股动脉血栓摘除术；高血压病史15年，血压最高达210/85 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），规律口服厄贝沙坦片（150 mg，qd），血压控制在150/80 mm Hg左右；肾功能不全病史10余年。

入院查体：T 36.0 ℃，P 96次·min-1，R 20次·min-1，BP 157/83 mm Hg，HR 105次·min-1。口唇略发绀，颈静脉无怒张，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心界不大，心律不齐，可闻及机械瓣开闭音，以二尖瓣区听诊最明显，第一心音强弱不等，腹软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢浮肿。

实验室检查：血液生化：钾4.8 mmol·L-1，钠147.1 mmol·L-1，磷 1.5 mmol·L-1，尿素 10.0 mmol·L-1，肌酐111.9 μmol·L-1，尿酸515.4 μmol·L-1；B型钠尿肽191.42 pg·mL-1。凝血常规检查结果见表1。

表1 患者住院期间凝血常规检查结果Tab 1 Results of coagulation function during hospitalization

影像学检查：心电图：心律失常，心房颤动，室性早搏；心脏彩超回报：二尖瓣位机械瓣置换术后，机械瓣形态结构正常，未见瓣周漏，左室壁运动弥漫性减低，双房扩大，左室轻大，主动脉瓣少量返流，三尖瓣少-中量反流，肺动脉高压（56 mm Hg）， 左心功能减低（EF：49%）。

临床诊断：①风湿性心脏病，二尖瓣置换术后；②心力衰竭，心功能Ⅳ级；③心律失常，心房颤动，室性早搏；④高血压3级（极高危组）。

2 主要治疗经过

64.8 s。第2天示PT 59.1 s，PA 8.5%，Rotio 5.14，INR 5.40，APTT 65.6 s。发现INR超出治疗窗范围很多，存在严重异常，出血风险大大增加。

入院后给予呋塞米注射液20 mg静脉推注，利尿、减轻心脏容量负荷；静推去乙酰毛花苷注射液0.2 mg，增强心脏正性肌力；静推二羟丙茶碱注射液0.25 g，缓解支气管痉挛；磷酸肌酸钠1.0 g静脉滴注，用于心肌供能，增加患者心肌收缩力和功能恢复能力；缓慢静滴前列地尔注射液10 μg，扩张血管、增加冠脉血流灌注；口服富马酸比索洛尔片（2.5 mg，qd）控制心率，缓解房颤；既往一直口服厄贝沙坦片（150 mg，qd）降低血压；口服华法林钠片（2.19 mg，qd）抗凝，预防血栓形成。入院第1日和第2日接连复查凝血常规，第1天上午示凝血酶原时间（PT）66.2 s，凝血酶原活动度（PA）7.4%，凝血酶原比值（Rotio）5.76，INR 6.07，部分活化凝血酶原时间（APTT）64.2 s。第1天下午示PT 68.4 s，PA 7.1%，Rotio 5.95，INR 6.27，APTT

3 讨论

3.1 药物剂量

结合该患者的检查结果，并详细询问患者既往用药情况，发现该患者自门诊接受华法林钠片抗凝治疗后，未系统调整INR至稳态。该患者未按医嘱序贯监测INR且无医生指导，仅根据门诊医生开具的华法林钠片初始用药医嘱中的1.25 mg，自行将华法林钠片的剂量加至2.19 mg，可能存在用药剂量过大的情况，进而导致INR过高。

3.2 药物相互作用

华法林钠是多种肝药酶的代谢底物，与多种药物间存在相互作用。而该例患者在服用华法林钠片期间，服用了厄贝沙坦等多种药物，药师通过查阅分析这些药物的药动学特点，发现其中厄贝沙坦与华法林钠片之间可能存在相互作用。厄贝沙坦是血管紧张素受体拮抗剂，主要通过细胞色素氧化酶CYP2C9氧化代谢，部分经CYP3A4氧化代谢在体内发挥其降压作用[10]。而华法林钠片在人肝脏中主要通过细胞色素氧化酶CYP2C9介导其羟化代谢，并且呈立体选择性，其中抗凝活性较强的S-华法林85%以上经由CYP2C9代谢转化为无活性的6-羟化产物和7-羟化产物[11]，除此之外，华法林钠片是CYP1A2、CYP3A4等多种CYP酶系的底物，很多影响CYP酶系的药物均可影响华法林钠片的代谢[10-11]。故厄贝沙坦与华法林钠片共同作用于细胞色素P450酶，均为CYP2C9、CYP3A4的底物药物，二者同时服用，可能发生竞争性拮抗作用，使抗凝活性较强的S-华法林无法被快速的代谢清除，从而在体内蓄积，使其血药浓度升高，抗凝作用增强，出血风险增加，这可能是该例患者INR异常的原因之一。

3.3 调整给药方案的效果及评价

针对患者使用华法林钠片剂量不适宜、同时服用存在相互作用的厄贝沙坦这两方面的原因，临床药师对该患者进行了给药方案的调整。

我国的相关指南规范[8]中建议中国人服用华法林的初始剂量为1 ～ 3 mg，由于华法林的清除率会随年龄增长而呈现下降的趋势，对于老年患者可能会出现药效增强现象，并且慢性肾功能不良时华法林的剂量需求也可能会降低。而该患者为一例78岁老年患者，且既往有慢性肾功能不全病史10余年。因此临床药师建议对于该患者先停用华法林钠片，当INR回落至2.0 ～ 3.0（停药2 d后，10月14日INR为2.93），该患者华法林钠片（2.5 mg）的起始服用剂量宜从1.25 mg开始，同时应该每天监测INR，根据INR（1.25 mg服用4 d后，10月19日INR为1.75）调整给药剂量，可给予每次加量或减量0.63 mg的用药梯度给药（10月19日开始用药剂量为1.88 mg，调整至1.88 mg未监测INR，10月19日当天患者执意要求出院，临床药师叮嘱其隔日到门诊复查INR以进一步调整华法林用量），直至INR稳定在2.0 ～ 3.0一周后，方可作为华法林钠片的维持剂量。一周后仍需要监测INR，若INR较为稳定且在2.0 ～ 3.0，可一个月后再次检测INR，若INR仍然较为稳定，可于3个月后检测INR。

停用厄贝沙坦片，改用替米沙坦片（80 mg，qd）降压、抑制房室心肌重构。替米沙坦主要通过肝脏结合成为无活性的葡萄糖醛酸化物，细胞色素P450酶不参与其代谢[12]。因此在细胞色素氧化酶代谢方面，替米沙坦与华法林钠片无相互作用，不会影响华法林钠片的代谢吸收，对INR无影响。

华法林钠片在机械瓣置换术后、且有心房颤动患者的抗凝治疗以及预防栓塞发生中发挥着十分重要的作用，另外华法林钠片比达比加群酯、利伐沙班等药物更加经济，患者更容易接受，使得服用华法林钠片的群体较大。但华法林钠片的治疗窗较窄，且最常见的不良反应是出血，因此用药期间应该密切关注有无出血征象，需要遵医嘱用药，并定期复查INR。华法林钠片经细胞色素氧化酶P450酶系的多种基因亚型代谢酶的氧化代谢，发挥抗凝效用，用药过程中避免与存在药物相互作用的药品同时使用，故在合并使用其他药物之前，应该了解药物的代谢机理，明确代谢酶的基因亚型，避免发生药物相互作用，防止出血或栓塞等不良反应/事件的发生。

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