醒脑静注射液治疗脓毒症患者的临床疗效及血流动力学、免疫功能的影响

刘 妍，王景霞，王艳春（.航空总医院药学部，北京 000；.北京中医药大学中医学院中药教研室，北京 0009）

脓毒症是微生物侵入人体而导致的全身严重炎症反应，病死率可达40% ～ 60%。尤其是休克患者，如果延误治疗可进展成为重度脓毒症、脓毒症休克等，严重威胁患者的健康及生命安全。因此采取有效措施对脓毒症休克患者的后续治疗及脏器功能恢复有重要影响。早期采取西医复苏和器官功能支持意义重大，药物治疗对稳定血压、减轻心肌缺血再灌注损伤及改善心功能非常必要。随着医学研究的不断发展，重症脓毒血症患者死亡率仍居高不下，越来越多的学者将中医药防治脓毒症作为研究的一个重要方向[1]。中药具有多靶点、多作用的特点。醒脑静注射液是临床上常用的中药复方制剂，在清除脑自由基、减轻脑水肿、改善脑循环、保护脑细胞等方面具有显著作用[2]，为脓毒症休克患者救治提供新的途径及选择。本课题组采用前瞻性研究考察醒脑静注射液对治疗严重脓毒症休克患者的疗效，初步探讨其作用机制，旨为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月– 2017年1月在我院重症监护病房治疗的严重脓毒症休克患者80例，年龄31 ～ 66岁，平均年龄（42.83±8.10）岁。本研究获得患者知情同意并签署知情同意书，并得到医院相关伦理委员会批准。遵循随机、对照原则，分为对照组（常规治疗）和观察组（常规治疗的基础上进行醒脑静注射液治疗），每组各40例患者。两组患者在年龄、性别、病程等方面经统计学分析无显著性差异。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合脓毒症诊断标准[3]，同时存在注意力、记忆力、定向力、认知改变的患者； ②符合中医诊断标准[4]；③年龄≥18 岁。

排除标准： ①中枢神经系统感染；②急性脑血管病；③药物中毒；④肿瘤晚期；⑤妊娠。

1.3 治疗方法

对照组按照2012年脓毒症治疗指南予以综合治疗，具体包括：①早期复苏；②根据细菌培养及药敏试验结果选用敏感抗生素；③血流动力学的支持；④积极治疗原发病；⑤根据病情进行相应器官功能支持；⑥重症监护等。观察组在西医综合治疗基础上予以醒脑静注射液辅助治疗，醒脑静注射液（无锡济民可信山禾药业股份有限公司，国药准字Z32020563）20 mL加入0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，每日1次。

1.4 观察与评价指标

1.4.1 观察指标 ①按照《中药新药临床研究指导原则》要求，采用尼莫地平评分法对临床疗效进行评定。临床控制：90% ～ 100%；显效：70% ～ 90%；有效：30% ～ 70%；无效：＜ 30%。总有效率=（显效+有效）/总病例数×100%。②格拉斯哥昏迷意识障碍昏迷评定量表（Glasgow coma scale，GCS）评分分别对各组用药前及用药后1、3、7 d的GCS评分进行比较；实时动态监测患者0 h，0 ～ 2 h，2 ～ 4 h期间的平均体温。③血流动力学状况：治疗前后（0 d，7 d）测量患者动脉血压收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）、心室率（HR）的变化状况。④采用放射免疫法测定治疗前后（0 d，7 d）血清C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）含量及神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平，酶联免疫吸附试验（Elisa）法测定血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1、IL-6水平。采用某院流式细胞仪（CoLter EPICS XL，美国Bekman公司）测定CD3+、CD4+、CD8+T细胞及NK细胞的水平。

1.4.2 诊断标准 参照中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南[4]（2014）中脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克诊断标准。

1.5 统计学方法

对于检测结果使用SPSS16.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s） 表示，比较采用t检验，计数资料以百分比表示，比较采用χ2检验，以P＜ 0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较

对两组患者一般临床资料进行比较，差异无统计学意义，详见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较Tab 1 The clinical data of patients between the two groups

2.2 两组患者在治疗后临床疗效比较

与对照组相比，观察组的有效率较高，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 两组患者在治疗后临床疗效比较Tab 2 The comparison of the treatment effects between the two groups

2.3 两组患者在术前、术后体温及退热时间水平比较

两组患者在治疗后2 h内体温比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。观察组在给药后4 h的体温低于对照组，且观察组患者的退热时间低于对照组，差异具有统计学意义（P＜ 0.05），详见表3。

表3 两组患者治疗前后不同时间段体温及退热时间比较Tab 3 The comparison of body temperature and fever time before and after treatment between the two groups

2.4 两组患者在治疗前后及不同时间段GCS评分比较

结果表明，两组GCS评分在治疗后3 d都比治疗前要高，且观察组在治疗3 d后GCS评分高于对照组，差异具有统计学意义（P＜ 0.05），详见表4。

表4 两组患者在治疗前后及不同时间段GCS评分比较Tab 4 The comparison of GCS scores before and after treatment between the two groups

2.5 两组患者在治疗前后血流动力学、血清指标水平、免疫细胞比较

治疗后，观察组血流动力学指标SBP、MAP、HR较对照组改善更加明显（P＜ 0.05），CRP水平降低，诊断和评估神经元损伤的特异性标志物NSE水平显著降低（P＜ 0.05）。观察组的TNF-α以及IL-6水平较对照组有明显降低（P＜ 0.05）。治疗后24 h，观察组和对照组患者的静脉血CD3+、CD4+及NK细胞水平较治疗前均有增加，但无显著性差异（P＞ 0.05）；治疗后48 h，观察组静脉血CD3+、CD4+T细胞及NK细胞水平高于对照组，差异具有统计学意义（P＜ 0.05）。见表5，6，7。

3 讨论

3.1 醒脑静注射液改善脓毒症患者的临床症状

脓毒症由于炎症介质过度释放，导致全身内皮细胞损伤，多器官衰竭和免疫功能改变。这些炎性介质以自分泌、旁分泌的方式作用于局部和全身，是严重创（烧、战）伤、休克、感染、外科大手术患者常见的并发症，进而可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征，是导致患者死亡的原因之一。脓毒症发病机制涉及免疫、凝血、机体微循环、炎症、感染以及机体各系统、各器官的病理生理变化[5]。有研究[6]结果表明，醒脑静注射液可减轻动物的休克反应，改善大鼠创伤性休克症状。近期临床研究发现，醒脑静注射液辅助治疗对脓毒症相关脑病的治疗具有一定的临床效果[7]。本研究结果同样证实应用醒脑静注射液后患者疗效以及GCS评分较对照组有显著提高（观察组有效率为82.5%，对照组有效率为75.0%，P＜ 0.05）。

表5 两组患者治疗前后SBP、DBP、MAP、HR比较. n = 40Tab 5 The comparison of SBP, DBP, MAP, and HR between the two groups. n = 40

表6 两组患者治疗前后血清CRP、NSE、TNF-α以及IL-6水平比较. n = 40Tab 6 The comparison of CRP, NSE, TNF-α and IL-6 before and after treatment between the two groups. n = 40

表7 两组患者治疗前后免疫细胞比较Tab 7 The comparison of immune cells before and after treatment between the two groups

在脓毒症相关脑病的发病过程中，发烧是主要症状之一，也是体现出患者发病组织感染的重要临床症状。在治疗过程中，退烧的方式通常是物理方法退烧，但容易造成大量出汗、患者休克等不良现象。醒脑静注射液是由中医传统组方安宫牛黄丸改制的纯中药复方制剂，其主要成分为麝香、冰片、栀子、郁金、牛黄，诸药合用具有醒脑开窍、清热解毒、镇静止痉的功效，能透热转气，使热毒从营外出，已被广泛应用到全身多系统的危重疾患救治当中。本研究结果显示，观察组在治疗后2 ～ 4 h内体温较对照组显著降低，并且退热时间明显缩短（P＜ 0.05），说明醒脑静注射液发挥了其清热解毒的作用。

3.2 醒脑静注射液的作用机制初探

本文不仅观察了醒脑静注射液的临床疗效，并对其治疗效果进行初步探究。研究发现脓毒症休克的重要表现在于血流动力学的改变，血管平滑肌张力降低导致血管扩张体循环阻力下降，引起微循环失衡和静脉回心血量减少，进而导致血流分布异常导致组织灌注不足，加剧病情。有多篇研究报道，醒脑静注射液可明显提高老年脑梗死患者的脑血流动力学，从而提高患者的疗效[8-9]。动物实验研究结果显示醒脑静注射液在早期的血流动力学稳定性帮助较大，可升高脓毒症大鼠平均动脉压，改善其心脏收缩和舒张功能[9]。本文通过对比观察组和对照组血流动力学指标SBP、DBP、MAP、HR发现，醒脑静注射液可显著改善患者心脏功能和机体微循环，这可能是醒脑静注射液具有治疗脓毒症患者的疗效机制之一。

CRP是一种肝脏细胞合成的能与肺炎链球菌C-多糖发生反应的急性时相蛋白，当机体遭受细菌感染以及应激反应时，促进炎症反应的细胞因子TNF-α、IL-6增加并促进CRP快速合成[10]。此外，NSE也常作为诊断和评估神经元损伤的特异性标志物。对本次研究结果进行分析，经醒脑静注射液辅助治疗后患者的TNF-α、NSE和IL-6水平降低，说明醒脑静注射液辅助治疗严重脓毒症休克患者可以降低机体炎症反应，抑制炎症状态。

研究表明，对于脓毒症患者，早期炎性介质的失衡是导致病情恶化的重要原因，CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+细胞在不同细胞因子的作用下分化为不同的效应T细胞，NK细胞，从而产生促炎细胞因子（TNF-α和IFN-γ），分泌抗炎介质（IL-1、IL-6、IL-10）[11]。所以早期控制、清除炎症因子及改善免疫功能是治疗脓毒症的关键。研究发现，有效改善脓毒症患者的细胞亚群和细胞的免疫抑制，可以提高患者的免疫功能，改善患者症状[12-13]。此外，目前已有临床研究探究醒脑静注射液对炎症因子水平的影响，但对免疫系统的影响，还鲜有报道。本次研究通过对两组患者治疗初期免疫系统比较发现，治疗后两组患者的CD3+、CD4+T细胞及NK细胞水平较治疗前有所提高，治疗后48 h观察组CD3+、CD4+T细胞及NK细胞水平较对照组升高，这一结果说明醒脑静注射液辅助治疗能够保护脓毒症患者的免疫功能，这可能也是其能够降低炎症因子水平的原因。

综上所述，醒脑静注射液结合西医常规治疗能够改善患者血流动力学异常，增强免疫功能，对脓毒症患者的病情具有一定的帮助。

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