免疫接种疫苗异常发热反应时间及其 相关因素分析*

张慧 刁玉涛 武晶晶 王广娟 1,

(1.济南大学·山东省医学科学院医学与生命科学学院,山东 济南 250062;2.山东省医学科学院基础医学研究所,山东 济南 250062; 3.山东省济南市疾病预防控制中心免疫预防所，山东 济南 250021)

生物技术随社会发展不断进步，同时国家扩大预防接种免疫规划方案，从而使得接种疫苗的种类不断增加，同时质量和接种率得到相应的提高。但是接种后也会出现一系列的反应，称为疑似预防接种异常反应(adverse events following immunization, AEFI)。而AEFI是指在预防接种期间或免疫接种后可能会发生的怀疑和预防接种相关的反应或事件[1-2]，且受到公众更多的关注[3]。虽然大部分用于免疫预防的疫苗制剂是安全、有效的，但个别AEFI反应不可避免[4]。

在所有的AEFI中，发热和局部红肿最常见[5]，以往研究只采用某种疫苗接种后不良反应的发生率来评价疫苗接种的质量，而忽视了不良反应发生的时效性。因此，本研究针对接种后最常见的发热反应进行生存分析[6]，进一步了解常见预防接种疫苗的发热反应时间分布，对预防接种的安全性提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过中国AEFI信息管理系统监测收集2014～2015年济南市所有接种国家免疫疫苗的个案数据1541例。

1.2 方法 将预防接种资料和临床诊断为发热的个案数据进行生存分析。

1.3 发热临床表现 发热反应的判定标准为腋测法[7]测得患儿的体温≥37.1 ℃，接种疫苗后体温37.1～37.5℃为弱反应；37.6～38.5℃为中反应；>38.6℃为强反应。部分发热一般持续1～2天，很少超过3天，个别出现在接种后4～22天。

1.4 统计学分析 纳入的个案数据经过Excel 2003格式文件录入与整理后，导入SPSS19.0软件进行分析，先采用矩法对从预防接种到发生发热反应的时间间隔分布做正态性检验，然后分析接种后到出现发热反应时间间隔的生存曲线主要用Kaplan-Meier法，最后通过Breslow检验对不同疫苗发生发热反应的生存曲线做假设检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 所有疫苗从接种到出现发热反应的时间间隔 从预防接种到反应的时间间隔呈右偏态分布；利用矩法做假设检验同样表明数据不符合正态分布，其均数10.31天；中位数1.00天。最集中的发热反应主要在接种后的0～4天之间。

2.2 不同疫苗接种后发热反应的发生率 在预防接种后，所有疫苗均出现发热反应，总发生率为67.89%。麻疹疫苗的发热率最高(96.23%)，而最不容易发生发热反应的是卡介苗(27.27%)，见表1.

2.3 所有疫苗接种后发热反应的时间间隔的生存曲线 分析各类疫苗从接种开始到发生发热反应的时间间隔的生存曲线主要采用用的是Kaplan-Meier法。可得到各疫苗发生发热反应半数发生时间为14.00天，95%的可信区间为(3.98, 21.99)天。

2.4 每种疫苗接种后发热反应的时间分布 首先针对各疫苗从接种到发生发热反应的时间间隔分布问题，根据频数分布图可看出不符合正态分布，进一步做正态性检验，结果显示呈正态分布，应以中位生存(发生发热反应)时间描述各疫苗的发热反应时间分布。理论上各疫苗的半数发热时间分布差异较大。通过对不同疫苗的发热反应发生曲线做假设检验，各疫苗之间从接种到发生发热反应时间间隔的分布差异具有统计学意义(P<0.05)，说明各疫苗间导致发热反应的特性存在显著差异。白破、百白破(无细胞)、百白破IPV+Hib五联和脊灰(灭活)疫苗的半数发热反应时间为2～3天，说明这几类疫苗较易出现发热反应，其次为Hib疫苗。其它疫苗发生发热的半数反应时间较长，故不易发生发热反应。出现发热反应的生存曲线出现交叉现象，有必要将各疫苗进行归类合并后重新分析，见表2。

表1所有疫苗发生发热反应的频数分布

Table1Frequencydistributionoffeverresponsetoallvaccines

疫苗名称发热反应无有接种数发生率(×10-2)Hib24345858.62乙肝(酵母)11496081.67乙脑(减毒)7869392.47卡介苗1582334.78水痘11273872.97流感(裂解)6323871.05流脑疫苗1615116790.42甲肝 6313783.78百白破疫苗30931162050.16肺炎(多价)9364580.00脊灰28326053.33麻疹3495294.23麻腮风17466373.02麻风2012714786.39合计4821019150167.89

2.5 疫苗归类合并后发热反应的时间分布 将类似疫苗进行合并归类：流脑系列包括流脑A+C(结合)、流脑A+C+Y+W135、流脑A+C群、流脑A群共计4种；甲肝系列包括甲肝(减毒)、甲肝(灭活)2种；百白破+脊灰系列包括白破、百白破(无细胞)、百白破IPV+Hib五联、脊灰(减毒)、脊灰(灭活)共5种；麻腮风系列包括麻疹、麻腮风、麻风共3种；无法依相似程度归类的疫苗包括Hib、乙肝(酵母)、乙脑(减毒)、卡介苗、水痘、流感(裂解)、肺炎(多价)共7种，归到其它类别。进一步揭示了百白破+脊灰系列疫苗具有更短的半数发热时间，平均6.00天，95%可信区间为(4.11，7.89)天，与其它疫苗的发热时间分布具有显著的统计学差异(2=112.119，P<0.01)。流脑系列、甲肝系列和麻腮风系列疫苗的生存曲线与其它类别疫苗交叉，说明这3类疫苗也可以归类到其它疫苗系列，从而形成区分度具有统计学意义的2条生存曲线，分别表示其它系列疫苗和百白破+脊灰系列疫苗,见表3。

表2 各种疫苗的半数发热时间(天) Table 2 Half of the various fever time

注：Hib，b型流感嗜血杆菌疫苗；为生存曲线的数据点太少而不足以估计半数生存(发热)时间。

表3 各种疫苗系列的半数发热时间(天) Table 3 Half of the various vaccine series fever time

3 讨论

在AEFI一般反应中，发热和红肿报告率最高[5]。本研究监测的所有个案中所接种的疫苗均发生发热反应，总发生率(67.89%)，明显高于深圳市南山区发热总发生率(59.17%)[5],低于河北保定市(71.59%)[8],且低于同省相邻城市泰安70.17%[9], 全国总发生率三年逐渐降低，分别为80.84%[10]， 67.43%[11]，65.40%[12]济南市与11年全国总发生率(67. 43%)[11]相持平。

以前的相关研究仅以接种疫苗后出现不良反应的发生率来评价疫苗的质量和特性。而此次研究则注重通过生存分析得到接种各疫苗发生发热反应半数发生时间，以此作为评价疫苗质量肯接种特性的新指标。本研究发现所有被监测疫苗接种后总的半数发热时间为15.00天，95%的可信区间为(3.98, 22.02)天。从接种到发生发热反应是预防接种中常见的一般反应，接种不同种类的疫苗发生发热的时间也不一致。若发生发热反应时间超过理论半数发生时间15.00天的，可能为预防接种偶合症[13]所致。然而疫苗的本有性质并不能引起偶合症，因此这并不属于异常反应。对于预防接种来说，偶合症只是偶然的与时间具有相关性，而不是因果关系。

本研究发现，单纯从发生率考察，最容易发生发热反应的是麻疹疫苗(MV)，MV具有良好的免疫效果，全称为麻疹减毒活疫苗，接种进入机体后，可能会出现发热红肿等反应[14]。因此，在接种此类疫苗时要做好预防工作。而卡介苗、流脑A+C+Y+W135、麻腮风等系列疫苗相对来说发热反应并不明显，但不能因此忽略接种时的注意事项，应避免预防接种所带来的异常反应。

发热是预防接种时所产生的一种常见的炎症反应，但是随着传染病发病的减少和疫苗使用数量及品种的增加，广大群众和媒体对预防接种的关注已从是否患传染病转移到是否会因预防接种引起健康危害上来，尤其对于儿童预防接种。而Thoon等研究发现新加坡15．60% 的儿童AEFI可能或确定和疫苗接种有关[15]。曾有研究表明1例接种麻疹疫苗后，偶合癫痫，结合所有临床表现以及有关检查发现，以上均不说明与接种麻疹疫苗有因果关系，纯属偶合[16]。

2016年山东济南非法经营疫苗系列案件影响甚大，主要暴露的是疫苗的储存以及运输过程中影响疫苗有效性的问题，但这都应该严格按照《疫苗流通和预防接种管理条例》[17]执行，必须达到WHO关于疫苗监管体系(National Regulatory Assessment，NRA)的要求[18]。

4 结论

本研究结果提示，发现百白破和脊髓灰质炎系列疫苗相对于其它疫苗具有更短的半数发热时间，为及时有效的预防接种该类疫苗后出现的发热不良反应提供参考。2011年山东省下发了《山东省预防接种异常反应具体补偿办法(试行)》[19]，但由于对AEFI的调查诊断，全国并没有统一标准，因此收集个案方面仍存在漏洞[20]，所以本研究仍存不足。

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