2型糖尿病合并急性脑梗死患者外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值的临床意义

范文博 王 琳 李 强

(齐河县人民医院内六科，德州 251100)

脑卒中是由于脑供血受阻引起的局部神经症状类疾病，是全球首位致死和致残的疾病。脑梗死是脑卒中最常见的一种，约占到全部脑卒中的80%[1]。我国脑梗死的发病率居全球首位，据报道我国每年约有170万人死于脑梗死，而幸存者复发率高于17.1%[2]。我国每年新发200万脑卒中患者，其中70%～80%的患者由于致残不能独立生活，需要家人照顾或社区护理[3]，给患者及家属带来沉重的经济负担和生活压力。糖尿病作为一种日益普遍的代谢性疾病，发病率呈逐年上升的趋势，随着我国人口老龄化加剧，60岁以上的糖尿病患者达到20%以上[4]，而全球到2025年估计约有3.8亿糖尿病患者[5]。糖尿病是脑卒中的危险因素，研究表明糖尿病患者并发脑卒中的风险是非糖尿病患者的2～4倍[6]。目前，2型糖尿病脑卒中的发病机制尚不明确，但研究表明当脑组织发生缺血，炎症反应也随之发生，并参与脑组织的损伤和修复，脑梗死后的炎症反应是缺血性脑卒中的重要病理生理机制[7]；而且糖尿病患者也伴有长期慢性炎症反应[8]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)作为全身炎症反应的指标，被广泛用于癌症、冠心病等疾病的诊治[9-11]，而且NLR水平的上升与脑血管疾病的发生密切相关[12]。本文通过分析研究NLR在2型糖尿病合并急性脑梗死患者的临床意义，为临床诊治提供一定的理论依据。

1 材料与方法

1.1研究对象 选取2014年1月到2016年12月本院就诊的2型糖尿病合并急性脑梗死患者136例作为研究组；同时选取本院同期体检的糖尿病患者68例作为对照组。研究对象的基本资料，见表1。纳入标准：①患者的诊断符合各类脑血管疾病诊断要点(1995)中的诊断标准[13]；②患者发病至入院时间<48 h；③经头颅CT或MRI检查，确诊为急性脑梗死；④糖尿病者符合世界卫生组织1999年颁布的糖尿病诊断标准(清晨FPG>7.0 mmol/L或者OGTT 2 h血糖>11.1 mmol/L)；⑤患者或其家属知情同意，本研究试验经医院伦理委员会批准。

排除标准：①经头颅CT或MRI检查为脑出血者；②近3个月内有手术或胃肠道出血；③严重心、肝、肾功能不全者；④有恶性肿瘤、自身免疫缺陷疾病者；⑤妊娠期或哺乳期的妇女；⑥心源性脑梗死；⑦患有影响中性粒细胞和淋巴细胞血液疾病者；⑧近3个月服用过影响中性粒细胞和淋巴细胞的药品者。

表1研究对象基本资料

Tab.1Baselinecharacteristicsofstudysubjects

CharacteristicsResearchgroup(n=136)Controlgroup(n=68)t/χ2PAge(year)59.89±9.6260.36±8.990.3360.737Gender(male/female)57/7931/370.2500.617BMI(kg/m2)24.68±3.1524.91±2.830.5080.612FPG(mmol/L)8.39±4.227.97±4.060.6790.498HbAc1(%)7.66±1.687.35±1.511.2840.201TC(mmol/L)5.53±1.315.22±1.111.6740.096TG(mmol/L)2.21±0.972.14±0.840.5070.612LDL-C(mmol/L)2.79±0.812.71±0.860.6510.516hDL-C(mmol/L)1.25±0.221.31±0.281.6720.096UA(mmol/L)349.83±119.27313.10±110.232.1260.035Cr(mmol/L)80.93±16.1879.19±15.940.7280.468Smoke[n(%)]36(26.47)12(17.65)1.9620.161Drink(%)15(11.03)7(10.29)0.0250.873Hypertension(%)78(57.35)25(36.76)7.6870.006Hyperlipidemia(%)39(28.68)16(23.53)0.6100.435Duration of diabetes(year)9.2±4.68.8±5.30.5570.579

1.2方法

1.2.1样本采集 入组时采集静脉血5 ml，分为两份，一份3 ml按3 000 r/min离心10 min，吸取血清，标本放置-20℃冰箱备用，检测血糖、糖化血红蛋白(HbAc1)、血脂、尿酸(UA)、肌酐(Cr)；另一份2 ml于EDTA-K2抗凝管中检测白细胞计数、中性粒细胞和淋巴细胞计数。

1.2.2测定方法 血糖、血脂、UA、Cr水平采用日立全自动生化分析仪检测，HbAc1水平采用离子交换高效液相色谱法(HPLC)检测；白细胞计数、中性粒细胞和淋巴细胞计数采用XE-2100全自动血细胞分析仪检测。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数×100%。

2 结果

2.1WBC、NC、LC和NLR比较 研究组患者WBC、NC、NLR的水平明显高于对照组(P<0.05)；而LC水平明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2研究组不同NIHSS评分亚组间WBC、NC、LC和NLR比较 根据NHISS评分对患者进行分组，发现患者WBC、NC、NLR的水平随着NHISS的评分上升(P<0.05)；而LC的水平随着NIHSS的评分下降(P<0.05)。见表3。

2.3NLR、WBC、NC和LC在糖尿病合并急性脑梗死诊断中的价值 经ROC曲线分析结果显示：NLR曲线下面积为0.856(95% CI：0.795～0.916)，截断值为2.545，灵敏度和特异度分别为0.838、0.868；WBC曲线下面积为0.717(95% CI：0.680～0.814)，截断值为6.897×109L-1，灵敏度和特异度分别为0.596、0.838；NC曲线下面积为0.685(95% CI：0.610～0.759)，截断值为3.685×109L-1，灵敏度和特异度分别为0.517、0.793；LC曲线下面积为0.321(95% CI：0.241～0.401)，截断值为1.836×109L-1，灵敏度和特异度分别为0.208、0.559。见表4、图1。

表2WBC、NC、LC和NLR比较

Tab.2ComparisonofBC，NC，LCandNLR

GroupsWBC(109 L-1)NC(109 L-1)LC(109 L-1)NLRResearch group8.35±1.864.36±0.981.59±0.562.79±0.62Control group6.35±1.393.61±0.861.89±0.612.26±0.58t value7.8365.3613.5005.879P value<0.001<0.001<0.001<0.001

Note：NLR.Neutrophil to lymphocyte ratio；WBC.White blood cell count；LC.Lymphocyte count；NC.Neutrophil count.

表3研究组不同NIHSS评分亚组间WBC、NC、LC和NLR的比较

Tab.3ComparisonofWBC,NC,LCandNLRamongsubgroupsofdifferentNIHSSscoresinresearchgroup

NIHSS scoresWBC(109 L-1)NC(109 L-1)LC(109 L-1)NLR<5 scores(n=40)6.96±1.412)3.98±0.892)1.76±0.592)2.53±0.642)5-15 scores(n=79)8.51±1.921)2)4.47±1.101)1.56±0.682.83±0.521)2)>15 scores(n=17)10.88±2.311)4.74±1.361)1.32±0.411)3.21±0.711)F vaule27.7713.9453.1348.589P vaule<0.0010.0220.047<0.001

Note：Compared with <5 scores group，1)P<0.05；compared with >15 scores group，2)P<0.05；NLR.Neutrophil to lymphocyte ratio；WBC.White blood cell count；LC.Lymphocyte count；NC.Neutrophil count.

表4NLR、WBC、NC和LC在糖尿病合并急性脑梗死中诊断价值

Tab.4DiagnosisvalueofNLR,WBC,NCandLCindiabetespatientswithacutecerebralinfarction

CharacteristicsAUCCut-off valueSensitivitySpecificity95% CINLR0.8562.5450.8380.8680.795-0.916WBC0.7176.8970.5960.8380.680-0.814NC0.6853.6850.5170.7930.610-0.759LC0.3211.8360.2080.5590.241-0.401

Note：NLR.Neutrophil to lymphocyte ratio；WBC.White blood cell count；LC.Lymphocyte count；NC.Neutrophil count.

图1 WBC、NC、LC和NLR诊断糖尿病合并急性脑梗死的ROC曲线Fig.1 ROC analysis for WBC,NC,LC and NLR to diagnosis diabetes patients with acute cerebral infarctionNote:NLR.Neutrophil to lymphocyte ratio；WBC.White blood cell count；LC.Lymphocyte count；NC.Neutrophil count.

3 讨论

急性脑梗死是一种发病急、病症重、致死率高、致残率高的脑血管疾病，严重危害患者的生命健康和生活质量。目前，急性脑梗死的患者通过临床症状、CT或MRI进行确诊，其费用昂贵而且等待时间较长。在疾病早期寻找可以诊断的指标，对患者的诊治及后期的康复具有重要的临床意义，因此寻找新的生物标志物至关重要。NLR获取简便，费用较低，而且报告时间较短。本文通过研究NLR在2型糖尿病合并急性脑梗死患者中临床作用。

中性粒细胞是非特异性炎症介质抵御感染的第一道防线，而淋巴细胞是炎症反应调节或保护的成分。长期高血糖促使机体分泌大量的炎性因子和炎性细胞，引起中性粒细胞计数增加和淋巴细胞计数降低；而且急性脑梗死时，WBC和中性粒细胞计数增加，淋巴细胞计数降低。本研究发现研究组患者WBC、NC、NLR的水平明显高于对照组(P<0.05)；而LC水平明显低于对照组(P<0.05)。通过对研究组患者进行NIHSS评分分组后，发现患者WBC、NC、NLR的水平随着NHISS的评分上升(P<0.05)；而LC的水平随着NIHSS的评分下降(P<0.05)，表明WBC、NC、NLR和LC与2型糖尿病合并急性脑梗死严重程度密切相关。这是由于在急性脑梗死早期，周围血管和组织水肿引起WBC变形能力降低，而黏附和聚集能力增强，容易附着于脑血管内皮细胞表面而形成微小血栓，阻塞微血管；同时黏附于内皮细胞表面的WBC被激活，产生和释放氧自由基及血管活性因子，进一步加剧对内皮细胞损伤，诱导血小板聚集形成新的血栓[14,15]。当发生急性脑梗死时，中性粒细胞作为首先迁移至损伤区域的外周免疫细胞，被活化的中性粒细胞能分泌有害的物质和炎性介质直接或间接扩大缺血部位的炎症反应，引起血脑屏障受损、脑水肿和颅内高压，加重神经元的死亡[16]。急性脑梗死时患者淋巴细胞减少，能够增加前炎症因子的释放并加剧缺血性的损伤。

经ROC曲线分析结果显示：NLR曲线下面积为0.856，截断值为2.545，灵敏度和特异度分别为0.838，0.868；WBC曲线下面积为0.717，截断值为6.897×109L-1，灵敏度和特异度分别为0.596，0.838；NC曲线下面积为0.685，截断值为3.685×109L-1，灵敏度和特异度分别为0.517，0.793；LC曲线下面积为0.321，截断值为1.836×109L-1，灵敏度和特异度分别为0.208，0.559。NLR曲线下面积、灵敏度、特异度均优于WBC、NC和LC，因此，2型糖尿病合并急性脑梗死患者NLR诊断的价值要优于WBC、NC和LC，可以作为临床诊断的参考指标，为临床诊治提供一定的理论依据。由于本研究样本量较少，未能连续观察患者WBC、NC、LC和NLR的变化情况。因此，尚需日后增加样本量，动态监测相关指标的变化情况，以寻找最佳的诊断时机。

参考文献：

[1] Li J，Wang DR，Tao WD，etal.Early consciousness disorder in acute ischemic stroke:incidence，risk factors and outcome[J].BMC Neurol，2016，16(1)：140.

[2] Yang GH，Wang Y，Zeng YX，etal.Rapid health transition in China，1990-2010:findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J].Lancet，2013，381(9882)：1987-2015.

[3] Wang CW，Wu ZC，Li N，etal.Clinical curative effect of electric acupuncture on acute cerebral infarction:a randomized controlled multicenter trial[J].J Tradit Chin Med，2014，34(6):635-640.

[4] Yang WY，Lu JM，Weng JP，etal.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362(12)：1090-1101.

[5] Shah AD，Langenberg C，Rapsomaniki E，etal.Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases:a cohort study in 1.9 million people[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2015，3(2)：105-113.

[6] Zhao L，Hu FX.α-Lipoic acid treatment of aged type 2 diabetes mellitus complicated with acute cerebral infarction[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18(23)：3715-3719.

[7] Ye LC，Cai RW，Yang ML，etal.Reduction of the systemic inflammatory induced by acute cerebral infarction through ultra-early thrombolytic therapy[J].Exp Ther Med，2015，10(4)：1493-1498.

[8] Duksal T，Tiftikcioglu BI，Bilgin S，etal.Role of inflammation in sensory neuropathy in prediabetes or diabetes[J].Acta Neurol Scand，2016，133(5)：384-390.

[9] Viers BR，Thompson RH，Lohse CM，etal.Pre-treatment neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts tumor pathology in newly diagnosed renal tumors[J].World J Urol，2016，34(12)：1693-1699.

[10] Zhou D，Wan ZF，Fan Y，etal.A combination of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and the GRACE risk score better predicts PCI outcomes in Chinese Han patients with acute coronary syndrome[J].Anatol J Cardiol，2015，15(12)：995-1001.

[11] 陈小林，姚国强，刘剑荣.术前外周血中NLR、d-NLR、PLR和LMR四种比值在结直肠癌患者预后诊断中的价值[J].中国免疫学杂志，2015，31(10)：1389-1393.

Chen XL，Yao GQ，Liu JR.Prognostic value of pre-operative NLR，d-NLR，PLR and LMR for predicting clinical outcome in surgical colorectal cancer patients[J].Chin J Immunol，2015，31(10)：1389-1393.

[12] Suh B，Shin DW，Kwon HM，etal.Elevated neutrophil to lymphocyte ratio and ischemic stroke risk in generally healthy adults[J].PLoS One，2017，12(8)：e183706.

[13] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经外科学分会.各类脑血管疾病的诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：219-321.

Chinese Society of Neurology，Chinese Neurosurgical Society.Various types of cerebrovascular disease diagnostic points[J].Chin J Neurol，1996，29(6)：219-321.

[14] Lou MQ，Luo P，Tang R，etal.Relationship between neutrophil-lymphocyte ratio and insulin resistance in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus patients[J].BMC Endocr Disord，2015，15：9.

[15] 原相丽，李常红，周正宏，等.急性脑梗死患者血白细胞计数血清C反应蛋白水平的改变及意义[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19(8)：19-21.

Yuan XL，Li CH，Zhou ZH，etal.Changes of peripheral blood leucocyte count and level of serum C-reactive protein in patients with acute cerebral infarction and their significances[J].Chin J Pract Nerv Dis，2016，19(8)：19-21.

[16] 王钦鹏，苏丹丹，张燕菊，等.中性粒细胞-淋巴细胞比值评价急性脑梗死临床预后的研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志，2016，43(5)：484-487.

Wang QP，Su DD，Zhang YJ，etal.Research advances in neutrophil to lymphocyte ratio and prognosis in patients with acute cerebral infarction[J].J Int Neurol Neurosurg，2016，43(5)：484-487.