子宫内膜异位症术后应用葛根与抑那通的临床观察

朱 婷，马庆良

(上海中医药大学附属曙光医院妇产科，上海 201203)

子宫内膜异位症(endometriosis)是妇科常见病，临床表现为继发性痛经、盆腔痛、盆腔包块、性交痛、不孕等，具有易侵袭、易种植、易复发的特性，且此特性与恶性肿瘤极为相似。近年来，子宫内膜异位症的发病率逐年上升，且有年轻化的趋势，其发病率在生殖年龄妇女中为10%～20%，在不孕妇女中高达30%～40%，青少年中也有继发性痛经者，发病率高达50%。重症子宫内膜异位症以手术治疗为主，但术后易复发，临床上常用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)作为术后预防复发的药物。近年来研究发现中药葛根对子宫内膜异位症具有较好的疗效。本研究对上海中医药大学附属曙光医院80例子宫内膜异位症术后患者应用葛根、抑那通治疗，对其临床疗效、复发率、不良反应进行观察和比较，旨在为子宫内膜异位症患者术后选择药物治疗提供依据。现报道如下。

1资料与方法

1.1研究对象

选择2014年7月至2017年4月在上海中医药大学附属曙光医院妇产科行腹腔镜或开腹手术、并经术后病理证实为子宫内膜异位症的患者80例，年龄20～45岁，平均32.09±6.27岁，均为育龄期女性，暂无生育要求，所有病例术前无使用激素类药物史，排除伴有高血压、糖尿病、恶性肿瘤疾病者及心肝肾功能异常者。术后根据1985年美国生殖协会提出的“改良子宫内膜异位症分期法”(r-AFS)诊断为Ⅲ期42例、Ⅳ期38例。本研究用药前经本院伦理委员会批准，患者均已签署知情同意书，根据随机数字表法将患者分为葛根组和抑那通组，每组各40例。两组患者年龄、r-AFS评分比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1两组患者年龄、r-AFS评分情况[χ±S,n(%)]

Table 1 Age and r-AFS score in two groups

of patients[χ±S,n(%)]

1.2方法

1.2.1手术方法

对80例临床诊断为子宫内膜异位症患者进行全身麻醉，并根据患者年龄和对生育的要求进行不同手术，如卵巢内膜异位囊肿剥除术、盆腔粘连分解术、输卵管造口术及通液术、子宫次全切除术等。所有术中获取的组织物送病理学检查。

1.2.2术后药物治疗

所有患者均在术后组织病理学检查证实为子宫内膜异位症后开始药物治疗。葛根组：术后第1次月经第3天起口服葛根片(蓓丽雅葛根片，每片0.33g，每片含异黄酮0.429mg)， 1片/天，每月21天，待下次月经来潮第3天重复下个周期，疗程为3个月；抑那通组：术后第1次月经第3天皮下注射抑那通(注射用醋酸亮丙瑞林微球，国药准字J20140007，每瓶3.75mg)，3.75mg/28天，疗程为3个月。

1.3观察指标

1.3.1血CA125及B超

所有患者治疗前后检查血CA125及B超，用以判断子宫内膜异位症的发展及复发情况。

1.3.2性激素水平

在所有患者治疗前后月经经期第2～5天静脉采血检测性激素水平，主要包括雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)。

1.3.3 Kupperman及VAS评分

采用改良Kupperman评分标准评估绝经症状程度，各项指标分值0～3分，分值越高代表绝经症状越严重。采用疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)评分标准来评价患者治疗前后痛经、盆腔痛及性交痛的疼痛程度，评分范围0～10分，分值越高表明疼痛程度越严重。

1.3.4随访和疗效判定

所有患者术后用药治疗3个月，停药后随访3个月，了解并记录症状缓解情况、药物副反应、症状复发时间。治疗有效：无临床症状，妇科检查无阳性体征，B超未发现盆腔包块，CA125<35IU/L；复发：治疗后再次出现进行性加重的痛经、妇科检查有阳性体征、B超再次提示盆腔子宫内膜异位囊肿或CA125≥35IU/L。

1.4统计学方法

本研究数据采用SPSS 19.0进行分析。计量资料以χ±S表示，采用配对t检验；计数资料以率或构成比表示，采用卡方检验，P<0.05代表差异有显著性。

2结果

2.1两组疗效比较

两组患者术后1年内的复发情况一致，葛根组与抑那通组均为7.50%(3/40)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。两组患者治疗前后血CA125变化比较，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表2两组治疗有效率和复发率比较[n(%)]

Table 2 Comparison of therapeutic efficiency and

recurrence rate between two groups of patients [n(%)]

2.2两组治疗前后性激素水平比较

葛根组患者治疗前后性激素水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。抑那通组患者治疗前后性激素水平比较，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表4。

表3两组患者治疗前后血CA125比较(χ±S)

Table 3 Comparison of blood CA125 before and after

treatment in two groups of patients(χ±S)

注：*与同组治疗前相比P<0.05。

2.3两组Kupperman、VAS评分比较

两组患者治疗3个月后，根据Kuppperman评分标准评估不良反应，两组相比差异有统计学意义(均P<0.05)。两组治疗前后盆腔疼痛及痛经情况根据VAS评分标准评估，治疗前后差异有统计学意义(均P<0.05)，见表5。

表4 两组患者治疗前后性激素比较(χ±S)

注：#与同组治疗前相比P<0.05。

表5 两组患者Kupperman、VAS评分比较(χ±S)

注：*与同组治疗前相比P<0.05；#两组相比P<0.05。

2.4两组不良反应情况

葛根组患者在低雌激素症状方面，反应明显小于抑那通组，且在用药期间，患者有正常月经来潮，故生活质量及情绪方面无明显变化。抑那通组用药期间月经停止，出现明显的低雌激素症状，部分患者有头痛、关节疼痛、烦躁、易怒、失眠等症状。

3讨论

3.1子宫内膜异位症术后药物治疗能有效预防和延缓复发

子宫内膜异位症具有病变广泛、形态多样的特点，虽为良性疾病，但具有浸润、转移及复发的恶性生物学行为，可形成广泛而严重的粘连，成为难治之症。治疗目的主要是缓解症状、去除病灶、促进生育、防止复发。近年来，腹腔镜手术以其自身创伤性小且并发症少等优势和特点逐渐取代了传统的开腹手术，一跃成为治疗子宫内膜异位症的首选治疗方法[1]，但是手术治疗只能去除肉眼可辨认的病灶，对于镜下才可见的微小病灶、不典型病灶、不能彻底清除的病灶，术后易因卵巢激素的刺激而导致复发。子宫内膜异位症保守性手术后1年的复发率在8%～10%，术后2年的复发率约20%，术后5年的累积复发率可达到 40%～50%。另有国外学者研究发现保守治疗术后复发率为20%～50%，其中13%～40%需接受二次手术治疗[2]。然而研究发现再次卵巢囊肿剔除术与初次手术相比，疼痛及囊肿的复发率相似，均为20%。因此术后加用药物治疗对预防和延缓子宫内膜异位症复发是十分必要的。目前常用治疗药物有口服避孕药、GnRH-a、孕激素、雄激素等，各种药物对于预防复发均存在用药有效、停药复发的问题。

GnRH-a是广泛用于子宫内膜异位症术后的药物。正常情况下，下丘脑分泌的GnRH可刺激垂体分泌FSH和LH，进而刺激卵巢分泌性激素，构成下丘脑-垂体-卵巢调节系统。当外源性GnRH-a占据了垂体的GnRH受体后，垂体就不再对正常GnRH起反应，结果下丘脑-垂体-卵巢轴被阻断，卵巢激素分泌减少至绝经后水平。GnRH-a可致子宫内膜异位的残留病灶组织发生明显萎缩、退化及坏死等，能够从根本上改善盆腔内环境及相关脏器组织的各项生理功能[3]。然而GnRH-a所致的低雌激素效应可能导致更年期症状，甚至不可逆转的骨质疏松等不良反应，目前循证医学建议连续使用不超过6个周期[4]。张梅莹等[5]研究发现对于严重子宫内膜异位症患者建议行6个周期GnRH治疗疗程，复发率(17.0%)明显低于行3个周期的复发率(57.9%)，但需要反向添加治疗，加服雌孕激素，减轻副作用(主要是血管运动综合征和骨质疏松)。抑那通属于GnRH-a，可有效改善子宫内膜异位症患者的盆腔情况并能减缓复发[6]。崔山丹[7]研究结果显示抑那通的完全缓解率为87.5%，复发率为9.4%，不良反应发生率为68.8%。陈帆等[8]研究发现抑那通的有效率为93.18%，复发率为2.27%。本研究结果与之相符，葛根组与抑那通组的临床有效率均为92.5%(37/40)，复发率为7.5%(3/40)，疗效相当。两组患者药物治疗后血CA125明显下降，较治疗前有明显差异。表明腹腔镜手术联合药物治疗能够大幅度提高子宫内膜异位症的临床治疗效果，全面降低术后复发率。但值得指出的是，抑那通组患者中有1例术前CA125 1 000IU/mL，考虑为卵巢癌可能，但术中发现为子宫内膜异位囊肿破裂，术后病理提示为子宫内膜异位囊肿，且术后复查CA125快速下降，趋于正常水平，同时术后予以抑那通治疗后，随访1年未复发。

3.2中药葛根能有效预防子宫内膜异位灶的生长

子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，内膜异位灶的生长除依赖于卵巢产生的雌激素外，还依赖于异位灶雌激素的自分泌。葛根是我国传统中药，味辛、甘，性凉，可解肌退热、透疹，生津止渴、升阳止泻，具有降血压、降血糖、抗癌、解痉、提高免疫力的功效。葛根素是中药葛根的主要成分，其有效成分为葛根异黄酮，具有植物雌激素样的作用特点，对生殖期妇女有抗雌激素活性作用，能竞争性地与雌激素受体相结合，因而能有效的减弱靶细胞对雌激素的应答，从而抑制异位内膜的生长；其次葛根素可显著抑制细胞色素芳香化酶P450基因和蛋白的表达，抑制雌激素的合成，减少雌激素的自分泌，同时可抑制血管生成因子和前列腺素合成酶等，能阻断异位灶雌激素的自分泌及雌激素-PGE2-P450的正反馈作用。俞超芹等于2009年研究发现葛根素能通过非典型的mER途径，抑制由雌激素激活的ERK信号通路，抑制细胞周期相关基因cyclinD1、炎症相关基因COX-2及CYP19的表达，从而抑制细胞增殖，抑制异位灶的生长和炎症反应，改善盆腔内环境，起到治疗子宫内膜异位症的目的。她还通过子宫内膜细胞体外培养，发现葛根素能抑制异位内膜组织新生血管生成，上调凋亡基因、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子基因，下调癌基因、黏附侵袭基因、生长转录因子基因，从而促进异位细胞凋亡，改变其恶性肿瘤生物学行为。研究结果证实子宫内膜异位症患者在原有治疗基础上加入葛根能显著改善临床症状和体征。动物实验亦证实葛根素能明显抑制大鼠子宫内膜异位灶的生长，且无明显不良反应。本研究结果与之一致，葛根组患者术后治疗期间无明显低雌激素症状，每月月经经期正常，生活质量明显改善，较之抑那通组有明显差异。彭丽华等[9]研究发现CA125升高对判断子宫内膜异位症的分期和进展有指示意义及相关性，在术后长期随访判断其复发中也有重要意义。李红霞等[10]研究发现葛根有免疫双向调节作用，能下调CA125水平，促进其转阴，阻止内膜向外种植。本研究结果与之相符，葛根组治疗后CA125明显下降，与治疗前有显著差异。

综上所述，笔者认为我国传统中药葛根就植物雌激素而言具有双向作用，在子宫内膜异位症保守性手术后应用，能有效预防和缓解子宫内膜异位症的复发，同时又能减轻药物所致的低雌激素不良反应，改善患者的术后生活质量，增加患者依从性，为中药葛根在子宫内膜异位症的治疗中提供临床依据。但本研究样本尚少，随访时间尚短，仍需要进一步完善。

[参考文献]

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[2]Kim M L,Kim J M,Seong S J,etal.Recurrence of ovarian endometrioma after second-line, conservative, laparoscopic cyst enucleation[J].Am J Obstet Gynecol,2014,210(3):216.e1-216.e6.

[3]Chen J,Gao H,Li Q,etal.Efficacy and safety of remifemin on peri-menopausal symptoms induced by post-operative GnRH-a therapy for endometriosis: a randomized study versus tibolone[J].Med Sci Monit,2014,20:1950-1957.

[4]孔东丽,郭红燕.子宫内膜异位症保守性手术后长期用药预防复发的研究进展[J].实用妇产科杂志,2015,31(1):19-22.

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[6]Tsai H W,Wang P H,Huang B S,etal.Low-dose add-back therapy during postoperative GnRH agonist treatment[J].Taiwan J Obstet Gynecol,2016,55(1):55-59.

[7]崔山丹.子宫内膜异位症术后药物治疗的临床疗效观察[J].内蒙古医学杂志,2016,48(9): 1104-1106.

[8]陈帆,杨华娣.腹腔镜手术联合促性腺激素释放激素激动剂对子宫内膜异位症不孕的临床疗效研究[J].中国内镜杂志,2016,22(9):71-74.

[9]彭丽华,张俊芹.子宫内膜异位症患者血清细胞因子与CA125水平及相关性[J].中国妇幼健康研究,2013,24(5):663-665.

[10]李红霞,万国蕊,徐静,等.三花益肾汤治疗子宫内膜异位症临床观察[J].西部中医药,2015, 28(1):7-10.