中枢性性早熟女童肺功能调查研究

张萍萍，丁曙霞

(宁波妇女儿童医院儿科，浙江 宁波 315000)

青春期的开始时间对人类健康有重要影响。既往研究证实月经初潮较早的女性发生心血管事件、2型糖尿病、代谢综合征和乳腺癌的风险更高[1-2]。近期的研究则进一步表明较早月经初潮和哮喘的发生关系密切，对肺部疾病的发生、病情和持续都有明确影响[3]。月经初潮较早(≤10周岁)的少女在成年期哮喘的发生率是正常女性的2倍，而且肺功能和支气管活性更低[4]。儿童期男性的哮喘发生率高于女性，但青春期开始女性发病率反超直至成年，可能与气道的发育方式和肺部体积有关[5]，而实际原因也可能涉及性激素水平和青春期的开始时间。女性中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)属于罕见病，临床表现主要是下丘脑生长激素释放激素(GnRH)过早产生，促进卵泡雌激素、黄体生成素和性激素分泌而导致第二性征过早出现。国外报道的发病率为1:(5 000～10 000)，我国尚未见相关的流行病学报告[6]。CPP确诊后通常采用GnRH拮抗剂去阻断青春期和第二性征发展，起到延缓身高增长、骨骼闭合和维持软骨生长的作用。国外的小型研究表明CPP早期即可出现肺功能下降[7]，而我国CPP患儿诊断标准和病理生理均与国外儿童存在差异，该群体肺功能及其与哮喘的关系目前尚不明确。为进一步评价CPP女童肺功能的变化，本研究纳入部分患儿进行对比研究，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2015年1月至2017年12月在宁波妇女儿童医院就诊的CPP患者。入选标准：①女性，年龄12～15岁；②既往CPP病史(根据2015版专家共识诊断标准[1])，并已接受GnRH规范治疗；③身高达到本地区同年龄段人群平均水平，骨龄≥10岁，同时1年之内增长<1cm；④了解研究内容并自愿签署知情同意书。排除标准：①早产儿、小于胎龄儿、染色体异常等妊娠期疾病；②因围产期缺氧、脑膜炎、颅脑肿瘤、外伤等导致继发性CPP；③由先天性肾上腺皮质增生症、甲状腺功能减低等导致性早熟；④正在使用生长激素、糖皮质激素等替代治疗；⑤现阶段出现哮喘症状、CPP确诊前已合并哮喘或哮喘家族史。符合入组标准的患儿共24例，再选择同期年龄相近的健康女童24例作为对照组，受试者来源于体检人群或医护家属。

1.2检查方法

所以女性均进行体格检查，记录目前体重、身高、体质量指数(BMI)，青春期发育评价采用Tanner分期。①肺功能检测：两组均接受基线和吸入β2受体激动剂后肺功能计(德国JAEGER肺功能检测仪，型号：MS-IOS)检查，检测指标包括第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC、呼气峰值流速(peak expiratory flow，PEF)、最大呼气中段流量(maximum mid-expiratory flow，MMEF)，上述指标结合年龄、性别、身高、体重进行分析，以比较其占预计值的百分比。检测开始前先向受试者介绍操作步骤，受试女性测量期间处于站立位、佩戴鼻夹、正确放置面罩后连续吹气3次；定量雾化吸入器给予沙丁胺醇400μg后休息10min，再重复吹气3次，如果FEV1增加≥12%，可以认为是支气管舒张试验阳性。②呼出气一氧化氮(FeNO)：FeNO是气道炎症标记物，采用化学发光法分析仪(瑞士ECO PHYSICS，型号CLD64)。首先让受试者做1次深吸气和呼气，嘱其紧含滤嘴开始呼气，待屏幕上白球吹入篮筐并稳定3s以上则完成检查，分析仪自动计算结果，FeNO≤35ppb属于正常范围。

1.3统计学方法

运用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正态性检验，符合正态分布的数据以均值±标准差(χ±S)描述，组间比较采用独立样本t检验；采用Pearson相关分析对不同因素相关性进行筛选。不符合正态分布的数据以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用Mann WhitheyU检验；计数资料以百分率描述，组间比较采用χ2检验，均以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组一般情况的比较

所有受试者均顺利完成检查，两组年龄、父母平均身高、月经初潮年龄、现在年龄-月经初潮年龄、月经周期比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；而CPP组身高低于对照组，子宫长度、体重、BMI均大于对照组(均P<0.05)，见表1。

表1两组一般情况比较结果(χ±S)

Table 1 Comparison of general data between

two groups(χ±S)

2.2肺功能检查的比较

对照组所有研究对象的肺功能均正常，CPP组有2例(8.33%)出现FEV1激发后明显增加，分别增加16.4%和17.3%；CPP组FeNO、激发前后FEV1和激发前FVC、PEF、MMEF均低于对照组(均P<0.05)，而其他肺功能参数两组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2两组肺功能参数比较结果(χ±S)

Table 2 Comparison of lung function parameters

between two groups(χ±S)

2.3相关性分析情况

子宫长度与激发后FEV1/FVC、MMEF均呈负相关(r值分别为-0.581、-0.473，P值分别为0.005、0.027)，CPP诊断年龄与激发前后FEV1均呈负相关(r值分别为-0.493、-0.512，P值分别为0.039、0.006)。

3讨论

3.1本研究中性早熟女童肺功能结果分析

本研究以较少病例数表明正在接受GnRH拮抗剂治疗的CPP女童肺功能低于正常儿童，虽然无CPP患儿出现哮喘症状，但吸入β2受体拮抗剂后FEV1明显改善。女性下丘脑-垂体-性腺轴过早激活会出现雌激素长期效应，子宫体积和内膜厚度与青春期分期相关，卵泡产生的雌二醇是维持子宫和内膜生长的主要因素，而子宫长度是鉴别诊断CPP和乳房早发育最敏感的参数[8]。子宫在10岁左右开始发育，与乳房发育和青春期开始时间接近。对出生期至40岁女性的流行病学调研也认为，子宫体积和长度对评价雌激素暴露有重要意义[9]。本研究中β2受体激动剂治疗后FEV1/FVC、MMEF与子宫测量参数均呈负相关，是长期慢性雌激素保留的客观表现，进一步支持上述理论。

3.2性早熟与肺功能的相关性研究进展

近年来有不同研究报道了月经初潮年龄、肺功能和哮喘症状的相关性[10]，但专门针对CPP的报道依然较少。Gill等[4]研究也发现月经初潮过早发生与成年后哮喘症状持续时间、严重程度呈正相关；Hansen等[11]也发现月经初潮早于12岁人群哮喘发生率增加了2倍；该结论之后再次被Lu等[12]证实，但其将初潮年龄设定为11岁。Matalliotakis等[13]纳入初潮年龄≤10岁的女性，发现其成年后哮喘症状和气道高反应性发生率增加，而且FEV1和FVC绝对值及其占预计值百分比均较低，研究者认为月经初潮较早的女性在肺部发育的关键阶段过早暴露于高雌激素和孕激素水平，同时持续时间更长，而女性人群中性激素能直接影响肺组织，引起内皮增殖和支气管平滑肌肥大。有学者尝试推测孕激素过早增加是气道发育缺陷的主要原因，但暂未有肯定答案[4]。本研究中所有CPP女童均已接受对应的病因治疗，后期的月经开始时间已经与正常女性接近(12.5岁)，孕激素的暴露时间差异可能不明显，因此确切的原因有待进一步研究。

3.3性早熟女童肺功能下降的原因

由于本研究中CPP组儿童已经使用GnRH治疗，因此两组月经初潮时间无明显差异，但CPP患儿的下丘脑-垂体-性腺轴在8岁前已经激活，暴露于雌激素的年龄提前(取决于CPP诊断时间)。有家兔动物实验表明低剂量雌激素长期暴露，也可以诱导气道上皮细胞增殖而导致气道重塑，从而使肺功能恶化[14]。因此，本研究CPP患儿曾经历低剂量雌激素的长期暴露，也可能导致气道平滑肌细胞病理性增殖，而即使接受GnRH治疗后，过早的细胞增殖在患儿成年后依然存在。Lindhardt等[15]的研究发现月经初潮≤10岁的女性成年仍表现出明显哮喘症状和较差的肺功能(FEV1和FVC较低)，印证了上述假设。本研究结果再次证明下丘脑-垂体-性腺轴过早激活的儿童，即使接受GnRH治疗后肺功能依然较低。

本研究中气道抵抗与CPP诊断年龄呈负相关，有2例患儿出现气道可逆表现。体外研究已表明高剂量雌激素可以通过降低平滑肌细胞内Ca2+浓度而起到支气管扩张效应[16]。本研究结果中肺功能与血清促性腺激素、雌二醇无相关性，因此认为主要原因是体循环中性激素水平较低而无法真实反映性腺组织的真实水平。CPP组FeNO明显低于健康对照组，雌激素α和β受体在支气管内皮均有表达，该受体激活抑制NO合成酶而减少NO生成，NO是重要的支气管扩张剂，而儿童期过早的雌激素暴露能增加受体的敏感性，最终导致NO生成的进一步下降。

综上所述，CPP女童接受GnRH治疗后仍然出现肺功能下降和气道高反应性，应重点关注该类人群后期哮喘的预防与治疗。

[参考文献]

[1]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J].中华儿科杂志,2015,53(6):412-418.

[2]Zheng Y, Zhang G, Chen Z,etal.Association between age at menarche and cardiovascular disease risk factors in China: a large population-based investigation[J].Cardiorenal Med,2016,6(4):307-316.

[3]Rappazzo K M, Coffman E, Hines E P.Exposure to perfluorinated alkyl substances and health outcomes in children: a systematic review of the epidemiologic literature[J].Int J Environ Res Public Health,2017,14(7):691.

[4]Gill D, Sheehan N A, Wielscher M,etal.Age at menarche and lung function: a Mendelian randomization study[J].Eur J Epidemiol,2017,32(8):701-710.

[5]Kim Y H, Lee E, Cho H J,etal.Association between menarche and increased bronchial hyper-responsiveness during puberty in female children and adolescents[J].Pediatr Pulmonol,2016,51(10):1040-1047.

[6]Chen C, Zhang Y, Sun W,etal.Investigating the relationship between precocious puberty and obesity:a cross-sectional study in Shanghai, China[J].BMJ Open,2017,7(4):e014004.

[7]Murri V, Antoniazzi F, Piazza M,etal.Lung function in women with idiopathic central precocious puberty:a pilot study[J].Horm Res Paediatr,2017,87(2):95-102.

[8]Binay C, Simsek E, Bal C.The correlation between GnRH stimulation testing and obstetric ultrasonographic parameters in precocious puberty[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2014,27(11-12):1193-1199.

[9]Liu J, Tang J.Effects of pomegranate extract in supplementing gonadotropin-releasing hormone therapy on idiopathic central precocious puberty in Chinese girls:a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial[J].Food Funct,2017,8(2):695-700.

[10]Neves A G, Kasawara K T, Godoy-Miranda A C,etal.Early menarche and teenager pregnancy as risk factors for morbid obesity among reproductive-age women:a case-control study[J].Clinics(Sao Paulo),2017,72(9):547-553.

[11]Hansen S, Probst-Hensch N, Bettschart R,etal.Early menarche and new onset of asthma:results from the SAPALDIA cohort study[J].Maturitas,2017,101:57-63.

[12]Lu A T, Xue L, Salfati E L,etal.GWAS of epigenetic aging rates in blood reveals a critical role for TERT[J].Nat Commun,2018,9(1):387.

[13]Matalliotakis M, Goulielmos G N, Matalliotaki C,etal.Endometriosis in adolescent and young girls:report on a series of 55 cases[J].J Pediatr Adolesc Gynecol,2017,30(5):568-570.

[14]Gress S, Lemoine S, Puddu P E,etal.Cardiotoxic electrophysiological effects of the herbicide roundup(©) in rat and rabbit ventricular myocardium in vitro[J].Cardiovasc Toxicol,2015,15(4):324-335.

[15]Lindhardt M, Hagen C P, Mieritz M G,etal.Pubertal progression and reproductive hormones in healthy girls with transient thelarche[J].J Clin Endocrinol Metab,2017,102(3):1001-1008.

[16]Humayun M, Chow C W, Young E W K.Microfluidic lung airway-on-a-chip with arrayable suspended gels for studying epithelial and smooth muscle cell interactions[J].Lab Chip,2018,18(9):1298-1309.