33例何首乌及其相关制剂致药物性肝损伤临床分析

王海珍 李秀惠

首都医科大学附属北京佑安医院肝病科 (北京, 100069)

何首乌亦曰马肝石[1]。近年来对何首乌肝毒性的报道呈上升趋势，动物实验也进一步证明何首乌中蒽醌类物质大黄素的药理毒性[2～4]。本研究回顾性分析2016年1月至2016年12月首都医科大学附属北京佑安医院收治的33例何首乌及其相关制剂致药物性肝损伤(DILI)患者的临床资料，探讨其临床特点，以期指导何首乌及其相关制剂的临床应用。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2016年1月至2016年12月在我院住院诊断为DILI且发病前存在何首乌及其相关制剂应用史的33例患者。男13例，女20例；年龄17～86岁，平均(45.3±17.6)岁；应用何首乌单品6例，复方制剂及中成药27例；病程为急性25例，慢性8例。

1.2 诊断标准 采用中华中医药学会发布的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[5～7]。具体诊断为：①肝功能异常前有中草药及其相关制剂应用史，生化指标：ALT≥5×ULN(正常值上限)；或者ALP≥2×ULN；或者ALT≥3×ULN且TBiL≥2×ULN；②排除其他导致肝损伤的原因：病毒性、酒精、免疫、遗传代谢、胆管、血管等；③RUCAM评分[8]≥3分；④排除联合应用中明确肝毒性或相互作用引发药物肝毒性的西药；⑤能够获得并核实导致肝损伤的中草药及其相关制剂资料；⑥能够鉴定中草药基原，排除中草药混伪品以及有害物质污染；⑦检测出体内中草药特征代谢物；⑧发生中草药及其相关制剂再激发事件；⑨检测出中草药肝损伤的体内特异性生物标志物。疑似诊断：①+②+③；临床诊断：疑似诊断 +④+⑤(或⑥或⑦)；确定诊断：疑似诊断+⑧，或者临床诊断+⑨。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：诊断为DILI的患者且发病前存在何首乌及其制剂应用史。排除标准：排除存在其他肝损伤相关性疾病的患者，如病毒性、酒精性、免疫性、胆管性等原因。

1.4 临床分型及评分标准 采用医学科学国际组织委员会药物性肝损伤的分型标准[9，10]。①肝细胞型：ALT>2ULN或ALT/ALP(R)≥5；②胆汁瘀积型：ALP>2ULN或R≤2;③混合型:ALT和ALP均>2ULN，R介于2～5之间。急性肝损伤：酶活性升高不超过6个月。慢性肝损伤：酶活性升高>6个月或再次出现肝损伤。RUCAM评分标准:①极可能相关：>8分；②很可能相关：6～8分；③可能相关：3～5分；④可能不相关：1～2分；⑤无关：≤0分。

1.5 研究方法 采用回顾性研究方法，收集患者性别、年龄、过敏史、既往史、用药史、临床症状、生化指标、肝组织病理表现及转归等临床资料，并对其进行肝细胞分型及RUCAM评分。

1.6 预后判断[11]①治愈：临床诊断及体征完全消失，血清生化指标恢复正常；②好转：症状及体征明显好转，血清生化指标<2ULN；③未愈：临床症状及体征无改善，血清生化学指标改善不明显或病情加重；④死亡。

2 结果

2.1 分级诊断及治疗结果 应用中草药损伤相关指南的分级诊断结果：疑似诊断9例，临床诊断20例，明确诊断3例。治愈9例(27.27%)，好转19例(57.28%)，无效3例(9.09%)，加重1例(3.03%)，死亡1例(3.03%)。

2.2 主要基础疾病及用药史 27例(81.82%)患者发病前用药原因均为治疗其主要基础疾病，其中治疗脱发、白发9例(27.27%)，心血管疾病及高血压各4例(12.12%)，皮肤病、高脂血症、失眠、甲状腺功能异常、消化系统疾病各2例(6.06%)，无基础病的患者6例(18.18%)。可追溯中成药及保健品药品名：治疗脱发白发的精乌胶囊、养血生发胶囊；治疗心血管疾病的心元胶囊、稳心胶囊、心荣胶囊；治疗高血压的天麻钩藤颗粒；治疗皮肤病的润燥止痒胶囊；治疗失眠的复方苁蓉益智颗粒、安神补脑液、百乐眠；治疗高血脂的降脂灵分散片及保健用药鸿茅药酒、三棵草等。 应用中药复方饮片的病例均无法收集到原中药配伍方。

2.3 临床症状 33例患者中多以出现黄疸相关症状前来就诊，以小便黄27例(81.82%)，巩膜黄染21例(63.64%)，厌油20例(60.61%)，乏力17例(51.52%)，恶心呕吐14例(42.42%)，皮肤黄染例10例(30.30%)，纳差9例(27.27%)，腹胀腹痛8例(24.24%)，皮肤瘙痒及皮疹7例(21.21%)，灰白便3例(9．09%)。

2.4 生化指标及病理检测情况 33例患者肝功能不同程度升高，其中TBil升高27例(81.82%)，Alb降低8例(24.24%)，INR升高5例(15.15%)。对生化指标统计分析得出：ALT(905.81±841.89)U/L、AST(662.03±517.27)U/L、ALP(162.76±85.46)U/L、 GGT(195.92±159.27)U/L、TBil(164.62±145.33)umol/L、Alb(37.71±5.67)g/L，INR(1.1973±0.38)。33例患者有10例行肝组织活检术，均可见汇管区不同程度扩大及大量炎细胞浸润；病理结果：轻度小叶性肝炎1例(10.0%)，轻～中度小叶性肝炎4例(40.0%)，中度小叶性肝炎5例(50.0%)。

2.5 影响因素分析 见表1。

表1 影响因素与治疗结果的相关性 [n(%)]

2.6 相关生化指标与预后的相关性 见表2。

表2 生化指标与预后的相关性分析

3讨论

笔者发现何首乌及相关制剂的使用原因多以生发乌发、心血管疾病、皮肤病为主。何首乌单品与复方制剂对肝损伤后的转归没有明显差异，在研究中由于具体用药信息缺失，药物用法剂量不够完善，不排除其转归与药物用量及配伍相关。其次，大多数中成药成分复杂，加上伪劣药品的监管不严，使中药致肝损伤的风险居高不下。另外，对于很多添加中药的保健品[12]，其安全性容易被大众忽视。这些无疑是DILI病例数量攀升的原因。

本研究的病例多为急性发作，以黄疸表现为主要就诊原因，肝损伤严重程度较明显，33例病例RUCAM评分均大于6分，表明何首乌相关DILI易被诊断；同文献相比，本研究中患者ALT、ALP、TBil的均值相对较高，TBil、INR、GGT、Alb与转归预后显著相关。有实验研究也提出：何首乌致肝损伤相关生化指标主要有血清 ALT、GGT及 CHE、TP、IgG[13、14]。

除外生化指标，也有研究推论何首乌肝毒性可能与特异体质显著相关[15]。因此，不除外何首乌较其他药物致肝损伤作用机理的严重性及特异性，还需要进一步研究支持。病理方面，既往有文献报道DILI的病理与自身免疫性肝病(AIH)不易区别，特别是高滴度的ANA阳性的病例，早期不易与AIH区分，部分DILI患者可出现自身免疫现象[16，17]，本研究中病理结果主要表现为炎细胞浸润后导致的轻、中度肝炎表现，病理诊断明确，而本研究中有2例ANA阳性患者出现病情加重，占总ANA阳性患者的25%，占总未愈患者的40%，因此本研究不除外其预后与特异质体质的相关性。另外，DILI发病机制的研究分为药物对肝脏的直接打击及引起免疫介导失衡，免疫耐受打破、单克隆抗体所致免疫介导性疾病[18，19]是药物所致DILI重要肝损伤途径，为其损伤的特异体质的相关性提供证据。

何首乌具有双重性成分，降脂保肝是何首乌主要的药理作用，二苯乙烯苷为保肝降脂主要活性成分；蒽醌类成分为何首乌中具有毒性的成分[20]。因此，对何首乌的认识不能仅局限其肝毒性，在临床应用中需要将其药理作用及不良反应综合考虑，在减少药理毒性的同时发挥其最大的治疗效应。

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