疏风宣肺止咳汤联合孟鲁司特钠治疗小儿咳嗽变异性哮喘的疗效及其对血清IgE、IL-4、TNF-水平的影响

石筱林，潘晓英，李苏英

咳嗽变异性哮喘（CVA）是小儿常见的呼吸系统疾病之一，被认为可能是支气管哮喘的特殊类型及早期阶段[1]。鉴于CVA的本质是哮喘，而白三烯在哮喘的发病中具有重要作用，因而白三烯受体调节疗法成为近年来治疗的新靶点[2]，其中以孟鲁司特钠在临床应用最具代表性。祖国医学将CVA归为“风咳”、“喘证”等范畴，为本虚标实之证，认为病机在于脏腑失调、风邪犯肺、肺失宣降，治则以疏风宣肺为法[3]。笔者采用疏风宣肺止咳汤联合孟鲁司特钠治疗小儿CVA，取得了较为满意的临床疗效，降低了血清炎症因子水平，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集浙江省新昌县中医院2017年1—10月小儿呼吸内科门诊收治的CVA患儿120例。纳入标准：（1）西医诊断符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》[4]关于小儿CVA的诊断标准，病程≥1个月；（2）中医诊断符合《中医诊断与鉴别诊断学》[5]关于合风邪犯肺型的诊断标准；（3）年龄3～14岁；（4）近1个月内未采用过激素治疗；（5）患儿监护人自愿参与试验，并签署知情同意书。排除标准：（1）合并上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺结核及鼻后滴流综合征等其他呼吸系统疾病；（2）心、肝、肾等重要脏器功能不全或其他严重的内外科疾病；（3）有孟鲁司特钠或其他过敏史；（4）同期参与其他临床试验者。中止和脱落标准：（1）依从性差，未遵医嘱治疗者；（2）中途退出或失访患者；（3）治疗期间发生严重不良反应者；（4）资料不全影响疗效或指标判断者。按照随机数字表法将120例患儿分为对照组和观察组，各60例。对照组中男33例，女27例；年龄3～14岁，平均（7.3±3.1）岁；病程1～15个月，平均（5.1±2.0）个月。观察组中男35例，女25例；年龄3～13岁，平均（6.8±2.9）岁；病程2～18个月，平均（5.5±2.1）个月。两组患儿一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准同意，所有患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 在抗感染、止咳治疗的基础上，予以丙酸倍氯米松吸入治疗和孟鲁司特钠咀嚼片治疗。丙酸倍氯米松（山东京卫制药有限公司）用法：5岁以下给予100 g/d，5～14岁给予200 g/d，分早晚两次吸入，根据患儿情况控制流速。孟鲁司特钠（鲁南贝特制药有限公司）用法：5岁以下给予4 mg/次，5～14岁给予5mg/次，睡前顿服。规律治疗2个月，期间不改用其他药物治疗。

1.2.2 观察组 在对照组治疗的基础上，辅以疏风宣肺止咳汤治疗。疏风宣肺止咳汤基本方组成：炙麻黄、苦杏仁、浙贝母、蝉蜕、前胡、炙枇杷叶、白僵蚕各10 g，桔梗、枳壳、五味子各8 g，细辛3 g，炙甘草6 g。随证加减：兼寒者加防风、法半夏各10g；兼热者加桑白皮、桑叶各10 g；兼阴虚者加沙参、麦门冬各10g；痰盛者加茯苓、陈皮各6 g。每天1剂，水煎煮至 200 ml，2 次/d，饭后 30 min 服用，疗程同对照组。

1.3 评价和观察指标

1.3.1 中医症候积分 治疗前、治疗2个月后，参照文献[6]所述标准，采用记分法，对CVA患儿咳嗽、咽痒、气急等主症以及失眠、口干苦、大便秘结等次症累计中医症候积分。

1.3.2 气道高反应性（BHR）及肺功能（1）记录两组咳嗽减轻时间、夜咳停止时间及咳嗽消退时间。（2）BHR：分别于治疗前、治疗2个月后，评价患儿的BHR。吸入逐次递增浓度的乙酰甲胆碱，采用astograph TCK-6100H型气道反应性测定仪（日本CHEST公司）检测呼吸阻力（Rrs）、最低反应阈值（Dmin）及气道传导率下降斜度（SGrs）的变化情况。（3）肺功能：分别于治疗前、治疗2个月后，采用肺功能仪测定用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）及呼气峰值流速（PEF）。

1.3.3 血清免疫球蛋白E（IgE）、白细胞介素-4（IL-4）、肿瘤坏死因子-（TNF- ）水平 分别于治疗前、治疗2个月后，在清晨、空腹状态下抽取患儿肘静脉血3 ml，2 000 r/min离心 5 min，分离血清，―20℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清IgE、IL-4、TNF-水平，试剂盒购于上海纪宁实业有限公司，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.4 不良反应 记录治疗过程中出现的不良反应，并分别于治疗前、治疗2个月后检测血、尿、大便常规，心电图及肝、肾功能等指标。

1.4 疗效判定标准 依据2002年国家卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则》[7]，根据治疗前后BHR及中医症候积分减分率判定疗效，中医症状积分减少率=［（治疗前积分－治疗2个月后积分）/治疗前积分］×100%。具体分为：（1）临床控制：中医临床症候完全消失，BHR测定阴性，血清IgE、肺功能基本恢复正常，积分减少率≥90%；（2）显效：中医临床症候、BHR、血清IgE、肺功能明显改善，积分减少率60%～90%；（3）好转：中医临床症候、BHR、血清IgE、肺功能有一定改善，积分减少率35%～59%；（4）无效：中医临床症候、BHR、血清IgE、肺功能无明显改善，甚或加重，积分减少率＜35%。以临床控制、显效、好转计算总有效率。

1.5 统计方法 采用SPSS21.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用 检验；计数资料采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医症候积分及咳嗽变化情况研究期间，对照组3例患儿失访；观察组1例患儿退出研究，1例患儿未按既定方案治疗，2例患儿失访。对照组、观察组有效受试患儿分别为57例、56例。治疗前，两组中医症候积分比较差异无统计学意义（=0.11，＞ 0.05）。治疗2个月后，两组中医症候积分均降低（对照组=6.99、观察组=9.82，均P＜ 0.05），且观察组中医症候积分低于对照组（=4.63＜0.05）。观察组咳嗽减轻时间、夜咳停止时间、咳嗽消退时间均少于对照组（=5.06、3.82、4.13，均P＜ 0.05）。见表1。

2.2 BHR相关指标 治疗前，两组Rrs、Dmin、SGrs比较差异均无统计学意义（≤0.20，均＞0.05）。治疗2个月后，两组Dmin均有不同程度的升高、SGrs均有不同程度的降低（≥4.87，均＜0.05）；观察组 Dmin水平高于对照组（=4.23＜0.05），SGrs水平低于对照组（=5.13＜0.05）。见表2。

2.3 肺功能指标 治疗前，两组FVC、FEV1、PEF水平比较差异均无统计学意义（≤0.31，均＞0.05）。治疗2个月后，两组FVC、FEV1、PEF水平均升高(≥4.96，均＜0.05)；观察组 FVC、FEV1、PEF水平均高于对照组（≥3.36～3.97，均P＜ 0.05），见表 3。

2.4 血清IgE、IL-4、TNF-水平 治疗前，两组间血清IgE、IL-4、TNF-水平比较差异均无统计学意义（≤0.49，均＞0.05）。治疗2个月后，两组血清IgE、IL-4、TNF-水平均降低（≥4.55，均＜0.05）；观察组血清IgE、IL-4、TNF-水平均低于对照组（≥4.13，均P＜ 0.05），见表 4。

2.5 临床疗效 对照组中临床控制 9例，显效16例，好转20例，无效12例，总有效率为78.95%；观察组中临床控制23例，显效16例，好转13例，无效4例，总有效率为92.86%；观察组总有效率高于对照组（2=4.50P＜ 0.05）。

2.6 不良反应 治疗期间，观察组1例患儿右前臂出现一过性瘙痒、红斑，约0.5 h后自行缓解，未影响继续治疗。此外，两组均未见其他明显的不良反应。治疗前后，两组血、尿、大便常规，心电图，肝、肾功能等均未见明显异常。

表1 两组治疗前后中医症候积分及咳嗽变化情况比较

表2 两组治疗前后BHR相关指标比较

3 讨论

截至目前，关于CVA的发病机制仍未完全阐明，多数学者认为，CVA是由多种炎性细胞和炎性介质共同参与的一种气道慢性炎症反应性疾病，并由此引起气道反应性增高，引起可逆性的气道阻塞[1]。在此过程中，白三烯是CVA发生的主要介质，它与IgE、IL-4相互作用、相互影响，引起TNF-的大量释放，共同构成CVA的病理生理基础，可促进炎症细胞聚集；使血管通透性和气道高反应性增加，引发支气管平滑肌收缩、支气管黏膜水肿、支气管阻塞，加剧CVA的发作[8]。基于此，本研究选用血清IgE、IL-4、TNF-作为主要的客观评价指标。本研究中，两组均采用的孟鲁司特钠是强效、特异性的白三烯受体拮抗剂，通过作用于其受体而有效抑制气道平滑肌中白三烯多肽的活性，进而降低血管通透性、减少嗜酸性粒细胞浸润和缓解支气管痉挛[9]，此外白三烯还能抑制炎症细胞的成熟，减轻气道的反应，已被全球哮喘防治创议(GINA)推荐用于各种类型哮喘的临床治疗[10]。

《内经》记载“五脏六腑皆令人咳”，中医认为“风咳”、“喘证”等多由风邪引起，以风邪外袭，伤于肺卫，肺失宣降，气机上逆而咳[3]。基于此，本研究中观察组另选用疏风宣肺止咳汤辅助治疗。方中炙麻黄宣肺、定喘，兼解表散寒；苦杏仁降气、化痰、止咳平喘；炙麻黄、苦杏仁一升一降，宣肺平喘，使肺气以宣发肃降[11]；桔梗开宣肺气、利咽止咳，宽胸利膈，可助炙麻黄、苦杏仁宣降肺气，化痰止咳；浙贝母清热化痰、降泄肺气，与桔梗相伍使肺气宣通、痰结润化、扩张支气管平滑肌；前胡宣肺理气，疏风解痉；炙枇杷叶、蝉蜕以疏利风邪，透邪外出，舒缓气道而解痉止咳；枳壳降逆止咳；蝉蜕宣肺清热，解痉祛风；五味子收敛肺气；甘草止咳兼调和诸药。方中诸药配伍，宣降同施，温润并用，共奏疏风宣肺、降逆止咳之功[12-13]。现代药理学研究表明：炙麻黄的主要有效成分为麻黄碱和伪麻黄碱，其中麻黄碱具有拟肾上腺素样作用，可通过释放递质（间接作用），以及直接激动 -肾上腺素能受体、-肾上腺素能受体，松弛支气管平滑肌[14]；低浓度伪麻黄碱具有与麻黄碱相似的对支气管解痉作用；苦杏仁中的苷类具有镇咳及显著的抗炎作用；蝉蜕中的氨基酸等有效成分有免疫抑制及抗过敏作用；甘草所含的甘草素在体内水解为甘草次酸，具有类似于肾上腺皮质激素的抑制炎症及抗过敏作用，以及中枢性镇咳、保护支气管黏膜等作用[15]。

表3 两组治疗前后肺功能指标比较

表4 两组治疗前后血清IgE、IL-4、TNF-水平比较

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