低分子肝素抗凝对晚期肺癌化疗患者的血凝影响及疗效评价

付文辉，虞智婉

静脉血栓栓塞症（VTE）是肿瘤发展自然病程及抗肿瘤治疗过程中的常见并发症[1]。化疗是当前治疗晚期肺癌的主要方法，化疗会促进肿瘤细胞释放促凝物质和细胞因子，产生氧自由基等细胞毒性物质，损伤血管内皮，降低天然抗凝血屏障而增加VTE风险[2]。目前，研究认为血栓的形成会促进肿瘤生长、浸润和转移等，并对化疗药物的疗效产生影响，降低肺癌患者的总体生存率，是仅次于恶性肿瘤本身引起患者死亡的第二大原因[3]。因此，在肺癌患者化疗期间，积极进行预防血栓治疗具有重要意义。本研究观察晚期肺癌患者化疗期间应用低分子肝素对 VTE的预防效果对血凝状态的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年 2月至2015年2月浙江省缙云县人民医院收治的首次化疗的76例肺癌患者作为研究对象，纳入标准：（1）年龄30～80岁；（2）拟行肺叶切除手术；（3）无肝肾功能疾病或出血性疾病病史；（4）无栓塞病史、糖尿病史及高血脂等；（5）签署知情同意书。排除：（1）预期生存期不足3个月；（2）同时患其他肿瘤；（3）术前已接受化疗及放疗；（4）妊娠及哺乳期女性；（5）1个月内使用影响凝血功能的药物。采用随机数字表法分为观察组和对照组，各38例。观察组男23例，女15例；年龄35～70岁，平均（56.57±7.36）岁；肿瘤分期：III期26例，IV期12例。对照组男25例，女13例；年龄37～70岁，平均（57.21±8.74）岁；肿瘤分期：III期24例，IV期14例。两组一般资料差异无统计学意义（＞ 0.05）。

1.2 方法 两组从化疗第 1天开始给予抗凝治疗。对照组给予普通肝素，每支2 ml，含2500IU/支；观察组给予低分子肝素，每支2 ml，含12 500 IU/支。同时叮嘱患者治疗期间抬高肢体，避免肢体过度屈伸、外展及旋转；鼓励患者多饮水，每天＞2 000 ml。不可在研究期间使用其他抗凝血剂和纤维蛋白溶解药，可使用抗血小板药物和非甾体抗炎药。

1.3 观察指标 （1）血栓或出血发生情况：VTE包括任何症状的上下肢深静脉血栓形成、非致死性肺动脉栓塞或死亡相关的VTE（致命肺栓塞或不明原因死亡）。（2）实验室指标：采用全自动血细胞分析仪测定血小板计数，采用全自动血凝分析仪测定纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）及凝血酶时间（TT）等。（3）血栓弹力图（TEG）参数：采用美国Haemonetics公司TEG5000型检验仪测定凝血反应时间（R）、凝血形成时间（K）、Angle角、血栓最大振幅（MA）及凝血综合指数（CI）。

1.4 统计方法 采用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，采用 检验；计数资料以率表示，采用2检验＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组VTE和出血事件发生率 观察组发生VTE 2例（5.26%），均为下肢深静脉血栓 2例；对照组发生 VTE 5例（13.16%），其中下肢深静脉血栓 3例（7.89%），肺栓塞2例（5.26%）；两组VTE发生率差异无统计学意义（2=1.416＞0.05）。观察组发生少量出血1例（2.63%），且为少量出血；对照组发生出血 7例（18.42%），大出血2例（5.26%），少量出血5例（13.16%）；两组出血发生率差异有统计学意义（2=5.029P＜ 0.05）。

2.2 两组实验室指标比较 两组治疗前凝血酶指标差异均无统计学意义（≤0.39，均＞ 0.05），治疗后，FIB和D-二聚体显著降低，PT、APTT和TT显著升高（均＜0.05），观察组FIB和D-二聚体显著低于对照组（均P＜ 0.05），PT、APTT和TT显著高于对照组（均＜0.05）。见表 1。

2.3 两组TEG参数比较 两组治疗前TEG参数R、K、Angel、MA和CI值差异均无统计学意义（≤0.51，均＞ 0.05），治疗后，两组TEG参数R、K值明显缩短（均P＜ 0.05），Angel、MA、CI值明显增大（均＜0.05），观察组R、K值较对照组显著降低（均P＜ 0.05），Anhel、MA、CI值显著增大（均＜0.05）。见表2。

3 讨论

研究证实，肺癌化疗是VTE的单独危险因素，血液高凝状态是造成VTE的主要高危因素[4-5]。美国胸科医师学会（ACCP）指南建议有VTE危险因素并且有较低出血风险的恶性肿瘤患者应预防性抗凝治疗[6]。普通肝素和低分子肝素均可作为预防性抗凝治疗药物[7]。肝素类抗凝药物是间接抗凝药物，其抗凝机制是通过抗凝血酶间接抑制IIa及Xa因子实现；普通肝素由于对IIa及Xa因子的抑制作用相等，抗凝的同时增加出血的风险。低分子肝素抗Xa因子的活性与普通肝素相等，但抗IIa的作用明显减小，出血风险明显降低[8]。研究显示，除抗凝作用外，低分子肝素具有抗肿瘤血管生成及免疫调节作用，较普通肝素在改善恶性肿瘤合并VTE患者生存期方面效果更好。Bobek等[9]发现，通过对经华法林、普通肝素和低分子肝素治疗后的肺癌患者的免疫功能比较，经过低分子肝素治疗的肺癌患者的免疫功能明显提高，研究显示，低分子肝素能够有效提高自然杀伤细胞的活性。Lee等[10]研究发现，恶性肿瘤合并VTE的患者应用低分子肝素抗凝治疗6个月，无转移的肿瘤患者中应用低分子肝素存活率显著提高，有转移的肿瘤患者，低分子肝素和华法林这两种治疗方法对患者的存活率无明显影响。

本文研究显示，两组VTE发生率差异无统计学意义（＞0.05），但低分子肝素组出血发生率显著低于普通肝素组（＜0.05）。观察组凝血指标和纤溶指标显著改善（P＜ 0.05）。D-二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶作用后的终末产物，其不仅是体内凝血激活及继发性纤溶特异性标志物，而且还是检测VTE最常用的指标之一。D-二聚体异常增高间接反映血管内皮受损，通常提示机体处于血栓前状态，晚期肺癌患者APTT、PT明显缩短，D-二聚体和FIB含量显著升高，其中晚期小细胞肺癌患者升高更明显[11]。TEG主要参数有R值、K值、Angle角、MA值及CI值等，其中R值主要反映纤维蛋白凝块形成过程中凝血因子的作用，K值和Angle角能够准确反映纤维蛋白原的功能，MA能够准确反映血小板的聚集功能[12]，CI是评价整个凝血功能的指标。本文研究显示，治疗后，两组TEG参数 R、K值明显缩短，Angel、MA、CI值均明显增大（均＜0.05）；与对照组相比，观察组R、K值均显著降低（＜0.05），Anhel、MA、CI值均显著增大（均P＜ 0.05）。

表1 两组实验室指标比较

表2 两组TEG参数比较

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