不同剂量曲美他嗪对高脂血症合并冠心病病人血管内皮功能的影响

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高脂血症和冠心病是中老年群体中常见的两类心血管疾病，前者会导致血管内皮功能障碍，往往先于动脉粥样硬化斑块的发生，进而导致冠心病的发生，因此冠心病病人肯定有不同程度的内皮功能受损，两种疾病之间有着密切的关联[1]。近年来的研究表明，冠心病高危人群即使冠脉未出现形态学改变，但内皮功能往往已经受损，多数病人表现为内皮依赖性的血管舒张功能异常[2]，这在随后的研究中被证实为会累及冠状动脉及周围动脉，因此可以作为评估冠状动脉内皮功能的重要指标[3]。曲美他嗪属于哌嗪类新型药物，具有良好的代谢调节功能，但目前对于曲美他嗪改善高脂血症合并冠心病病人血管内皮功能的报道较少，尤其在用药剂量上尚未有统一共识。本研究就不同剂量曲美他嗪对高脂血症合并冠心病病人血管内皮功能的影响进行了分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月—2016年12月收治的60例高脂血症合并冠心病病人，采用随机数字表法随机分为负荷剂量组和小剂量组，各30例。负荷剂量组男18例，女12例，年龄48岁～76岁(58.4岁±8.2岁)。小剂量组男17例，女13例；年龄46岁～76岁(58.2岁±8.5岁)。两组在年龄、性别等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本次研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入标准 符合高脂血症诊断标准(总胆固醇≥5.72 mmol/L)，且经冠脉造影确诊为冠心病者[4]；至少服用一种抗血小板药物、一种β受体阻滞剂、一种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ拮抗剂(ARB)类药物；知情同意参与本次研究。

1.3 排除标准 合并糖尿病、高血压或有相关病史者；严重肝肾功能损害、感染或脑卒中者；合并恶性肿瘤者；近期内有激素类用药史者；明确心脏瓣膜病或甲状腺疾病者。

1.4 研究方法 两组病人入院2 d～3 d内待病情平稳后进行血浆一氧化氮(NO)水平检测，并采用肱动脉超声检测血管扩张变化率(FMD)。两组病人均给予盐酸曲美他嗪片(湖北四环制药有限公司，国药准字：H20083596)治疗，负荷剂量组顿服曲美他嗪60 mg，小剂量组则顿服曲美他嗪30 mg。病人服药后平卧休息，2 h后抽取肘静脉血检测血浆NO水平，并再次行肱动脉超声检测FMD变化情况。NO水平测定采用硝酸还原酶法，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。肱动脉超声采用飞利浦iU22型彩色多普勒超声诊断仪进行检测，9MHz线阵探头，探查深度4 cm，病人取仰卧位，右上肢外展15°，将探头置于肘上2 cm处向上进行纵切面扫描，检测舒张末期血管内径基础值(D0)，然后进行反应性充血，连接血压计加压至200 mmHg，持续5 min后迅速减压，减压90 s内检测肱动脉内径(D1)。所有检测均连续行3个心动周期取平均值，之后计算FMD。FMD=(D1-D0)/D0×100%。

2 结 果

2.1 血浆NO水平、FMD值 治疗前两组病人的血浆NO水平、FMD值比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组病人的血浆NO水平较治疗前均明显升高(P<0.05)，且两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后负荷剂量组病人的FMD水平明显升高，与治疗前、同期小剂量组比较差异有统计学意义(P<0.05)，小剂量组病人FMD水平较治疗前改善无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人治疗前后血浆NO水平、FMD值对比

2.2 不良反应 两组病人治疗24 h内均未发生明显药物相关不良反应。

3 讨 论

血管内皮是介于平滑肌和血液之间的血管单层细胞上皮，能够连续性地覆盖血管腔，起到一种机械屏障的作用，维持血液的正常流动并促进水与其他小分子的交换，当血管内皮功能受损时，会导致机体血管修复机制激活，血小板大量聚集并形成炎性细胞浸润，从而导致血栓的形成[5-7]。血管内皮除了屏障作用外，还具有一定的内分泌功能，能够释放血管活性因子来调节血管功能，其中NO和血管内皮素(ET)都是血管活性因子的重要组成，在正常情况下NO和ET的水平保持在相对平衡的状态，当血管内皮功能障碍时NO合成释放减少，ET合成增多，动态平衡的失调也是导致血栓形成的重要原因[8-9]。

曲美他嗪属于新型的哌嗪类细胞保护剂，具有良好的代谢调节作用，不良反应较少，是目前临床代谢调节剂的首选药物，由于其具有良好的优化心肌能量代谢、改善心肌缺血作用，被广泛用于冠心病的治疗[10]。曲美他嗪抗缺血的作用机制与其他抗心绞痛药物不同，并不会导致血流动力学参数的改变，因此不会产生负性的肌力作用[11]。传统的用药主要是通过增加供氧来改善心肌缺血，而曲美他嗪则通过提高氧利用率来改善心肌细胞对氧的需求[12]。曲美他嗪可以选择性地抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶，同时增加丙酮酸脱氢酶的活性，从缺血状态下的脂氧化转为糖氧化，从而改善心肌能量代谢状况。近年来的研究还发现曲美他嗪具有一定的心肌保护作用，主要包括以下几方面[13-15]：①在调节心肌能量代谢的同时无血管扩张作用；②对血流动力学影响较小；③具有一定的抗炎作用；④减少脂氧化，避免心肌细胞酸中毒；⑤减轻氧毒性。曲美他嗪在冠心病治疗疗效上取得了认可，但对于合并高脂血症的冠心病病人的血管内皮功能改善方面目前报道尚少。

本研究显示，治疗前两组病人的血浆NO水平、FMD值比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组病人的血浆NO水平较治疗前均明显升高(P<0.05)，且两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后负荷剂量组病人的FMD水平明显升高，与治疗前、同期小剂量组比较差异均具有统计学意义(P<0.05)，小剂量组病人FMD水平较治疗前改善无统计学意义(P>0.05)。小剂量和负荷剂量的曲美他嗪都能够有效提高血管内皮合成和分泌NO的能力，提高血浆NO水平，维持NO和ET的动态平衡，但从对血管内皮功能的修复程度上来看，负荷剂量能够更好地改善FMD值，小剂量组虽然也有一定程度的改善，但与治疗前相比并无统计学意义(P>0.05)。这提示曲美他嗪用量也是影响血管内皮功能修复的一个重要因素。从安全性方面来看，负荷剂量组和小剂量组病人均未出现明显的药物相关不良反应，提示两种剂量的安全性均较好。

小剂量及负荷剂量的曲美他嗪均能够有效增高血浆NO水平，具有良好的内皮细胞保护作用，但负荷剂量曲美他嗪能够更好地改善血管内皮依赖性舒张功能，且安全性较好。

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