同型半胱氨酸水平对阻塞性肺疾病急性加重期病人病情严重程度的评估价值

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同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含有巯基的氨基酸，参与了动脉粥样硬化病理过程，各种原因导致的Hcy水平升高，被称为高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病的独立致病因子，与糖尿病、恶性肿瘤、静脉血栓、肝硬化、慢性肾病等也密切相关。很多文献报道Hcy与呼吸系统疾病相关，参与慢性阻塞性肺疾病(COPD)发生发展过程，与慢性阻塞性肺疾病病情的严重程度呈正相关[1]。Hcy作为新的氧化剂可能加重肺损伤；也可直接损伤血管内皮，促进血管平滑肌增殖和血小板活化，抑制一氧化氮合酶生成，减少一氧化氮(NO)生成，导致凝血功能异常，甚至形成血栓，从而导致COPD病人病情恶化。COPD病人常合并营养不良，导致B族维生素的降低和/或叶酸缺乏，增加血浆同型半胱氨酸，导致动脉粥样硬化血栓形成的风险增加[2]。本研究观察不同水平Hcy与慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)病人C反应蛋白(CRP)、D-二聚体(D-dimer，D-D)、血气指标变化，探讨血浆同型半胱氨酸水平对AECOPD病情严重程度评估及治疗的指导意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月—2017年9月在清华大学第一附属医院呼吸内科治疗的慢性阻塞性肺疾病急性加重病人131例。所有病人均符合慢性阻塞性肺疾病指南诊断标准[3]，病情处于急性加重期，临床症状表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难在原有基础上加重。排除标准：肺结核、胸腔积液、间质性肺病、肺癌等其他肺部疾病；除外合并严重的心力衰竭、急性心肌梗死、急性肺栓塞、肝硬化、尿毒症、血液系统疾病、脑卒中；2周内未使用叶酸、阿司匹林、华法林等药物；需心肺复苏或气管插管的严重病人。

所有病人均于入院后次日清晨抽取空腹血测定血浆同型半胱氨酸，根据同型半胱氨酸水平分为两组，以15 μmol/L为临界值，Hcy<15 μmol/L为正常Hcy(NHcy)组，Hcy>15 μmol/L为高同型半胱氨酸血症(HHcy)组。NHcy组72例，男34例，女38例；HHcy组59例，男32例，女27例。

1.2 方法 抽取晨起空腹静脉血测定病人D-二聚体、CRP、叶酸、维生素B12。抽取未吸氧下动脉血测定动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)，呼吸衰竭的判定标准：PaCO2>50 mmHg 和/或PaO2<60 mmHg。仔细询问吸烟史。采用国际标准方法测定身高和体重，计算体重指数(BMI)=体重/身高2(kg/m2)。参照中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组制度的标准[4]，BMI<18.5 kg/m2为低体重，BMI 18.5 kg/m2～23.9 kg/m2为正常体重。

2 结 果

2.1 两组吸烟、体重指数比较 HHcy组吸烟指数高于NHcy组(P<0.05)，体重指数两组较差异无统计学意义。详见表1。

组别n吸烟(支/年)BMI(kg/m2)HHcy组59391.86±172.0522.24±2.1NHcy组72323.89±194.2522.21±2.7t值2.0970.078P0.0380.938

2.2 两组D-D、CRP、叶酸及维生素B12比较 HHcy组D-二聚体与CRP水平高于NHcy组(P<0.05)；HHcy组叶酸及维生素B12水平低于NHcy组(P<0.05)。详见表2。

组别nD-Dmg/LCRPmg/L叶酸μmol/L维生素B12μmol/LHHcy组590.44±0.3242.4±11.89.79±7.26283.31±156.86NHcy组720.31±0.2937.9±7.812.52±6.32401.67±232.28t值2.3002.822-2.297-3.339P0.0230.006 0.023 0.001

2.3 两组呼吸衰竭发生率及血气分析比较 NHcy组发生呼吸衰竭44例(61.1%)，HHcy组发生呼吸衰竭45例(76.3%)，两组呼吸衰竭发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.699，P>0.05)，但HHcy组二氧化碳潴留的严重程度明显高于NHcy组(P<0.05)。详见表3。

组别n pHPaCO2mmHgPaO2mmHgHHcy组597.33±0.0466.81±12.5866.41±9.19NHcy组727.37±0.0455.56±11.3972.49±13.38 t值-5.1245.316-3.070P 0.0000.000 0.003

3 讨 论

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统常见病，在>40岁以上人群中发病率约为8.4%，在全球COPD导致的死亡原因中居第四位，随着中国老龄化发展及工业发展导致的空气污染加重及吸烟人数居高不下，中老年人慢性阻塞性肺疾病的患病人数逐年增加，慢性阻塞性肺疾病的致残率、致死率也逐年攀升，对社会造成了沉重的经济负担，如何防治这种疾病的发生发展，如何评估该疾病的严重程度，改善病人的预后及生活质量，是目前临床研究的重点。

同型半胱氨酸是蛋氨酸循环中的一个中间产物，它维持正常的氨基酸代谢及机体生物合成代谢，Hcy不仅受饮食的影响，同时还受遗传因素、药物、肾功能、营养状况等的影响。高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化和一些血管疾病的独立危险因素。近年来许多研究表明Hcy与呼吸系统疾病有密切关系。

研究表明，慢性阻塞性肺疾病病人出现高同型半胱氨酸血症的机制：慢性阻塞性肺疾病病人氧化应激反应增强，机体还原型谷胱甘肽因保护机体而大量消耗，影响体内含硫氨基酸代谢，继而降低了同型半胱氨酸甲基化为蛋氨酸的过程。因此，Hcy会在血液中积聚，导致高同型半胱氨酸血症，在COPD急性加重期，氧化应激状态更明显，更容易出现高同型半胱氨酸血症；在慢性阻塞性肺疾病急性加重时，低氧血症和高碳酸血症导致肾血管收缩，肾小球滤过率降低，清除能力减弱，导致Hcy在体内积聚，出现高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症使机体抗氧化能力减弱，使机体产生大量的超氧化物及过氧化物，损伤血管内皮，粥样硬化，使凝血纤溶系统紊乱，导致血栓形成。因此，在慢性阻塞性肺疾病病人中，肺栓塞及心血管疾病发生率显著高于正常人群[5-8]。

Hcy会干扰抗氧化剂谷胱甘肽的合成，随着谷胱甘肽水平的下降，体内总的抗氧化反应减弱，氧化应激随之加剧，D-二聚体是纤维蛋白降解产生的最小片段。正常的生理状态下，体内保持着凝血系统与纤维蛋白溶解系统的动态平衡。在某些病理状态下，上述的凝血及纤溶系统失去平衡，血管内就会出现凝血倾向增强，从而引起纤维蛋白的聚集，纤维蛋白降解产物增加，最后导致机体内的 D-D 增加。慢性阻塞性肺疾病病人常因缺氧、氧化应激增强，导致体内纤溶凝血系统失衡，处于高凝状态。许多研究表明，高同型半胱氨酸可直接损伤内皮细胞、增加血管内皮通透性，血小板活化剂凝血酶激活，使血管内膜外的血管平滑肌暴露，使机体处于血栓前状态，甚至导致血栓形成。因此，高同型半胱氨酸加速了COPD病人肺动脉高压的形成，与COPD的严重程度密切相关。高D-二聚体水平、高同型半胱氨酸水平及叶酸缺乏是肺栓塞的独立危险因素，伴有Hcy升高的肺血栓栓塞症(PTE)病人病情较正常Hcy病人更严重[7-10]。

陈国忠等[11-12]研究显示，低体重的COPD病人肺功能指标显著降低，血清Hcy显著高于正常体重COPD病人，BMI与Hcy水平呈负相关，与秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)呈负相关，提示高同型半胱氨酸作为损伤因子参与或加重COPD的炎症反应，与COPD的营养不良密切相关，认为高同型半胱氨酸可能成为COPD病情评估的辅助指标。

D-二聚体是纤维蛋白降解产生的最小片段，正常的生理状态下，体内保持着凝血系统与纤维蛋白溶解系统的动态平衡。在某些病理状态下，凝血及纤溶系统失去平衡，血管内出现凝血倾向增强，纤维蛋白降解产物增加，最后导致D-D增加，D-D的升高可作为判断体内高凝状态和血栓形成的标志，在COPD的病情评估、疗效观察方面有广泛的价值。C反应蛋白是机体在应激状态下产生的一种急性期反应蛋白。炎症时肺局部和全身均可以产生 CRP。COPD 病人存在着长期的慢性炎症反应，稳定期的 COPD 病人，亦有 CRP 的增高，由于 CRP 在炎症反应中的特殊作用，AECOPD 病人体内的 CRP 可以一定程度反映COPD病人的病情严重程度。D-D 在体内不仅是纤维蛋白的降解产物，也是致炎因子。故在 AECOPD 病人中，D-D 不仅标志着机体高凝状态，提示体内凝血与纤维蛋白溶解系统的失衡，而且可以引起机体的炎症反应，尤其在血管方面，表现为对血管内皮细胞的损伤。AECOPD 病人血Hcy、D-D 升高的更加明显，亦可增加AECOPD 病人并发心血管疾病的危险性，因此反复发生COPD急性加重的病人预后更差。

吸烟是导致慢性阻塞性肺疾病的重要原因，研究表明吸烟人群血浆Hcy水平较不吸烟人群高，肺功能下降更明显，认为吸烟是高同型半胱氨酸的一个危险因素。本研究发现HHcy组吸烟指数明显高于NHcy组，认为吸烟会加重血浆同型半胱氨酸水平[13]。

本研究显示，慢性阻塞性肺疾病病人可以出现高同型半胱氨酸血症，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期，伴有高同型半胱氨酸血症病人血浆D-D、C反应蛋白水平升高较正常Hcy病人明显。虽然HHcy组与NHcy组呼吸衰竭的发生率差异无统计学意义，但HHcy组呼吸衰竭发生率更高。COPD急性加重期病人D-D升高说明体内有微血栓形成，处于高凝状态，肺部微血栓形成是肺动脉高压的原因之一，CRP反映了全身及肺局部的炎症，通过炎症反应，引起肺内肺外多器官损伤，高同型半胱氨酸血症导致血管内皮损伤、血管平滑肌增殖、动脉硬化，也可加重肺动脉高压，因此分析COPD病人血液中D-D、CRP及Hcy水平对于评估AECOPD的病情具有重要意义。因此，在慢性阻塞性肺疾病的诊治过程中，应通过有效的干预措施降低血浆同型半胱氨酸水平，延缓慢性阻塞性肺疾病发展。

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