直接碘化反应高效合成碘代芳烃

谢光勇，罗德荣，张 莉，陈 雄，曾 艺，黄业迎

(中南民族大学 化学与材料科学学院 催化材料科学国家民委-教育部重点实验室，武汉 430074)

卤代芳香烃作为一种重要的化学原料及医药中间体被广泛应用[1-3]. 卤素原子可有效改变化合物的物化性质和生理活性，卤代芳烃的卤素官能团能有效地转化为其他官能团，如还原、亲核取代、亲核加成等；以碘代芳香烃为代表的卤代芳香烃经反应形成含碘席夫碱，这类席夫碱可与过渡金属形成稳定的螯合物，在杀菌、抗病毒等生命科学领域有重要应用；碘代芳香烃在催化条件下能与烯烃、炔烃等发生偶联反应，在有机合成中占据重要地位. 这使卤代芳香烃成为重要的化学中间体，也使芳香卤化反应成为重要的化学反应[4].

芳香卤化反应的机理主要包括亲电取代和亲核取代，反应条件的选择由芳环的活性及反应条件对原有官能团的影响决定. 芳香碘化反应作为芳香卤化反应的重要部分，其合成方法分为间接碘化和直接碘化两大类. 间接碘化法如经典的Sandmeyer反应[5-7]和Finkelstein反应[8,9]: Sandmeyer反应需经过硝化、还原、重氮化和置换等步骤，合成路线长、过程繁琐、副产物多，产率在70%以下；Finkelstein反应需通过SN2机理在有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应，常用于制备其他直接卤化方法难以合成的碘代烃或氟代烃. 直接碘化是将单质碘或含碘的化合物在一定条件下与芳香化合物反应直接碘化，其特点是步骤少、条件温和、选择性好、产率高. 高文涛等[10,11]还改进碘取代方法，利用含碘化合物为碘试剂有效地进行芳烃的碘取代反应. 本文在前人基础上探讨了三种合成3-叔丁基-5-碘水杨醛的方法，发现了一种无需对原有官能团保护、操作简单、原料价格低廉、条件温和、选择性好、产率高的碘代芳烃的高效合成方法.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

高效薄层层析硅胶板(青岛海洋化工厂)，核磁共振波谱仪(AM-400型,德国Bruker)，熔点测定仪(X-5型，北京泰克仪器)，元素分析仪(Vario EL 111型, 德国Elementar)，液相色谱质谱联用仪(G6520 Q-TOF型，美国Agilent).

1.2 3-叔丁基水杨醛碘化反应

1.2.1 一氯化碘的乙酸溶液为碘试剂

棕色瓶中加入100 mL冰醋酸，依次加入氯酸钠(0.60 g, 5.6 mmol)、碘(5.07 g, 20.0 mmol)、浓盐酸(13 mL)，振荡溶解、摇匀，即得一氯化碘的乙酸溶液. 圆底烧瓶中加入3-叔丁基水杨醛(5.34 g , 30.0 mmol)和新制备的一氯化碘乙酸溶液，升温75 ℃避光回流12 h，冷却，加入NaHSO3溶液脱色，用NaHCO3溶调节至中性. 乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥、浓缩，残留物柱层析(纯石油醚)，真空干燥得浅黄色固体4.11 g，产率45.7%, m.p. 54.7～55.4 ℃(文献[13]值：55 ℃)(见图1).1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ11.76 (s, 1H, ArOH), 9.81 (s, 1H, CHO), 7.76～7.68 (m, 2H, ArH), 1.41[s, 9H, C(CH3)3]; GC-MS (m/z) = 304.03(M+). Anal. calcd for C11H13IO2: C 43.44, H 43.10; found: C 43.06, H 41.40.

图1 一氯化碘的乙酸溶液为碘试剂的碘化反应Fig.1 Iodination using acetic acid solution of iodine chloride as iodine reagent

1.2.2 苄基三甲基二氯碘酸铵为碘试剂

图2 苄基三甲基二氯碘酸铵为碘试剂的碘化反应Fig.2 Iodination using benzyltrimethyl dichloroiodate as iodine reagent

1.2.3 KI为碘试剂

搅拌条件下，40 mL溶剂[V(H2O)∶V(C2H6O)=3∶1]中缓慢滴加2.5 g浓H2SO4，再加入KI(4.2 g，0.025 mol)、3-叔丁基水杨醛(4.45 g，0.025 mol)，在冰水浴条件下缓慢滴加30% H2O2溶液(5.2 mL，0.05 mol)；滴加完毕，升温至70 ℃反应6 h，TLC跟踪反应，原料点消失. 冷却至室温，加入0.1mol/L亚硫酸氢钠溶液脱色，直至颜色不再变化. 二氯甲烷萃取(20 mL×3)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相以无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析(纯石油醚)，真空干燥得浅黄色固体6.72 g，产率88.1%(见图3).

图3 KI为碘试剂的碘化反应Fig.3 Iodination using potassium iodide as iodine reagent

1.3 2,6-二氟苯胺碘化反应

按照上述1.2.3中KI为碘试剂的方法，对2,6-二氟苯胺进行碘化反应，得到碘代产物2,6-二氟-4-碘苯胺，产率87.3%，m.p. 77.8～79.1 ℃(文献[14]值：77～79 ℃).1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.16 (dd, 2H, ArH), 3.78 (s, 2H, NH2). Anal. calcd for C6H4F2IN: C 28.26, H 15.80; found: C 27.88, H 16.20.

1.4 2,6-二异丙基苯胺碘化反应

按照上述1.2.3中KI为碘试剂的方法，对2,6-二异丙基苯胺进行碘化反应，得到碘代产物4-碘-2,6-二异丙基苯胺，产率85.6%;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.30 (s, 2H, ArH), 3.76 (s, 2H, NH2), 2.86 (d, 2H, CH), 1.26 (d, 12H, CH3). Anal. calcd for C12H18IN: C 47.54, H 59.50; found: C 47.91, H 61.10.

2 结果与讨论

2.1 三种碘化方法比较

以3-叔丁基水杨醛为原料，分别通过三种碘化方法成功合成了3-叔丁基-5-碘水杨醛.以碘代产物的产率为评价指标，探讨了三种方法的优缺点，结果见图4. 由图4可见：第一种方法以NaClO3、I2和浓盐酸在乙酸中先反应制得ICl的乙酸溶液，再将该溶液作为反应溶剂和碘试剂合成3-叔丁基-5-碘水杨醛，产率仅45.7%；虽然原料廉价易得、反应条件温和，但产率低、产品分离困难，在制备ICl的乙酸溶液过程中，低温时因氯酸钠和碘溶解性差导致反应缓慢，高温时生成的ICl不稳定易挥发甚至分解；且该方法所用的溶剂乙酸消耗量大、腐蚀性强、蒸汽对眼和鼻有强刺激性，不符合化学的绿色环保理念.

相比较而言，以KI为碘试剂、H2O2为氧化剂、水-乙醇溶液做溶剂合成3-叔丁基-5-碘水杨醛的第三种方法效果最佳，不仅产率高达88.1%，而且该方法操作简单、条件温和、反应彻底、选择性高；除少量碳化外无其他副产物，易于纯化；原料廉价易得，H2O2氧化后的产物是水，对环境友好，符合绿色化学要求.

1)一氯化碘的乙酸溶液为碘试剂；2)苄基三甲基二氯碘酸铵为碘试剂；3)KI为碘试剂图4 三种合成3-叔丁基-5-碘水杨醛方法比较 Fig.4 Three methods for synthesis of 3-tert-butyl-5-iodinesalicylaldehyde

2.2 反应条件对碘化反应的影响

以上述第三种方法为3-叔丁基水杨醛碘化反应制备3-叔丁基-5-碘水杨醛的方法，探讨反应条件对碘化反应的影响.

2.2.1 酸度对产率的影响

在硫酸条件下，H2O2将KI氧化为具有高活性的碘正离子，再进攻3-叔丁基水杨醛苯环上的5号位发生亲电取代反应得到3-叔丁基-5-碘水杨醛. 溶液的酸度控制非常重要[15]，实验结果表明：当酸度偏低，H2O2不能充分氧化KI, 造成产率低；当酸度适当增加，产率提高；当酸度太高时，反应虽彻底，但原料和产物碳化严重，产率降低.以浓硫酸的质量浓度为62.5 mg·mL-1进行反应，产率最佳，高达88.1%.

2.2.2 氧化剂用量对产率的影响

固定原料和KI用量为0.025 mol，浓硫酸2.5 g，溶剂40 mL[V(H2O)∶V(C2H6O)=3∶1]，反应温度70 ℃，时间6 h，KI与H2O2摩尔比对产率的影响如图5所示.

图5 KI与H2O2摩尔比对产率的影响Fig.5 Effect of mole ratio of potassium iodide and hydrogen peroxide on the yields

由图5可见，KI和H2O2的摩尔比对反应产率有重大影响.当n(KI)∶n(H2O2)=1∶2时，3-叔丁基-5-碘水杨醛产率最高，达到88.1%；KI和H2O2的摩尔比小于或大于1∶2都会降低产率.由于直接加入KI发生碘取代反应，加入的H2O2不断氧化KI转变为高活性的亲电碘正离子，碘正离子进攻苯环发生亲电取代反应得到碘代产物，所以氧化剂H2O2的用量直接影响3-叔丁基-5-碘水杨醛的产率.H2O2的用量太少使碘负离子不能充分氧化，减小了反应活性，造成产率下降；相反，H2O2用量过多除氧化碘负离子为一价碘正离子外，还可能氧化为其他价态，同样降低反应产率.综上所述，KI与H2O2最佳摩尔比为1∶2.

2.2.3 温度对产率的影响

固定3-叔丁基水杨醛用量0.025 mol ，n(反应物)∶n(KI)∶n(H2O2)=1∶1∶2，其他条件同上，反应温度对产率的影响如图6所示.由图6可见：随着温度的升高，产率逐渐增大.当反应温度为70 ℃时，碘代水杨醛产率达到最大值88.1%；温度继续升高，反应产率开始降低；当反应温度达到90 ℃时，碳化现象严重，副产物开始增多.反应温度的升高同时加剧了H2O2的分解，降低反应体系中氧化剂的浓度，导致产率下降. 最佳反应温度为70 ℃.

图6 反应温度对产率的影响Fig.6 Effect of reaction temperature on the yields

2.2.4 时间对产率的影响

固定反应温度70℃，其他条件同上，反应时间对产率的影响如图7所示. 从图7可见：随着反应时间的增加，有利于亲电取代反应充分进行，当反应时间为6 h时产率达到最大值88.1%；反应时间低于或高于6 h，碘代产物的产率均降低. 可能原因是时间太短使取代反应不够充分，反应时间太长造成碳化现象严重，产生较多副反应，都会造成产率下降. 反应最佳时间为6 h.

图7 反应时间对产率的影响Fig.7 Effect of reaction time on the yields

2.2.5 溶剂配比对反应产率的影响

确定浓硫酸用量2.5 g，3-叔丁基水杨醛用量0.025 mol，KI用量 0.025 mol，氧化剂H2O20.05 mol，反应温度70 ℃，反应时间6 h，总的反应溶剂40 mL，考察溶剂水/乙醇不同体积比对反应产率的影响，结果见图8. 由图8可见：溶剂中水与乙醇配比不同，3-叔丁基-5碘-水杨醛的产率也发生变化. 当V(水)∶V(乙醇)=3∶1时，反应产率最佳为88.1%；当两者体积比超过3∶1，产率开始降低，因为乙醇比例下降，降低了有机物的溶解效果，不利于反应进行.相反，随着溶剂中水比例的不断降低，反应产率也随之下降，由于KI和浓硫酸在水中的溶解效果更好所致.

图8 溶剂配比对产率的影响Fig.8 Effect of solvent ratio on the yields

2.3 其它芳烃的碘代反应

为研究该碘化方法是否适用于其它芳烃，以上述制备3-叔丁基-5碘水杨醛的最佳条件对2,6-二氟苯胺和2,6-二异丙基苯胺的碘化反应进行研究，结果如表1所示.由表1可见，将底物换成不同的芳香族化合物依然表现出较高的反应活性，摩尔收率均高达85%以上. 说明我们所确立的碘化方法对芳烃具有一定普适性，后期可用该法对其他芳烃的碘化反应进行研究.

表1 不同芳烃的碘化反应Tab.1 Iodine-substituted reaction of different aromatics

3 结语

以KI为碘试剂，采用直接碘化法高收率地合成了3种碘代芳烃，最佳条件为: 浓硫酸的质量浓度为62.5 mg·mL-1, 反应物和碘试剂及氧化剂用量摩尔比为1∶1∶2, 溶剂配比水/乙醇体积为3∶1，反应温度70 ℃，反应时间6 h；在此条件下3-叔丁基水杨醛、2,6-二氟苯胺和2,6-二异丙基苯胺碘化反应制备相应碘代芳烃的产率分别为88.1%, 87.3%和85.6%. 可见该碘化反应的方法步骤少、条件温和、选择性好、产率高、原料廉价易得.

参 考 文 献

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