颌面部恶性肿瘤与颈动脉粥样硬化性病变相关性的临床探讨

曾琳 王卫红 龚菊

脑梗死的发生与颈动脉粥样硬化(carotid artherosclerosis，CAS)存在密切的相关性［1－2］，而对于颌面部恶性肿瘤患者，其颈动脉粥样硬化情况及其与颌面部恶性肿瘤相关性研究，目前国内外报道较少。对昆明医科大学附属口腔医院收治的150例颌面部肿瘤患者，行术前颈部血管多普勒超声检查，分析颌面部恶性肿瘤与CAS的相关性及术前行颈部血管超声在颌面部恶性肿瘤患者中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015-12～2017-01收治于昆明医科大学附属口腔医院的颌面部肿瘤初诊患者，无颈部外伤及放疗病史，临床上排除颈部肿块。经患者同意后，行颈部血管多普勒超声检查。共150例患者，良性88例，恶性62例。其中男性90例，女性60例。年龄19～80岁，平均年龄51.3岁。

1.2 方法

1.2.1 颈部血管彩色多普勒超声检查 采用Phillips IU22彩色多普勒超声诊断仪，用9 MHz频率线阵探头二维探头检查双侧颈总、颈内、颈外及颈静脉的走形，管腔透声情况，血管壁结构，内膜厚度及血管内经的测量。

1.2.2 评价指标 根据2004年曼海姆会议确定的评估颈动脉粥样硬化性超声检测标准，将颈内动脉中膜厚度(IMT)厚度≥1.5 mm并突出于管腔为斑块形成［3］。双侧颈动脉未见明显异常者为阴性，颈动脉粥样硬化改变或斑块为阳性。收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mm Hg为高血压阳性，反之，为阴性。空腹血糖 ＞5.6 mmol/L为血糖阳性，反之，为阴性［4］。过去1年内每天吸烟至少1支的患者定义为吸烟者。饮酒者指每周饮高度白酒［乙醇度:≥50%(V/V)］至少1次，连续半年以上。

1.3 统计学分析

应用SPSS 24.0统计软件对数据进行分析。良恶性肿瘤2组间患者年龄按计量资料分析，以珋x±s表示。用多因素逻辑性回归分析比较良恶性肿瘤、性别、年龄、血压、血糖、饮酒及吸烟与CAS性病变分组的关系，计算各因素的OR值(比值比)和95%CI(可信区间)，2组间CAS比较采用四格表χ2检验，以45岁进行年龄分层分析，用率表示，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

88例良性肿瘤患者中唾液腺肿瘤34例 (多形性腺瘤24例、沃辛瘤10例)、颌面部囊肿26例、脉管畸形8例、颌骨成釉细胞瘤9例、颌面部乳头状瘤9例、面部肌纤维母细胞瘤1例，颌下castleman病1例，共26例患者CAS性变阳性。62例恶性肿瘤中颌面部鳞状细胞癌44例 (舌部18例、口底部6例、口咽部5例、颌部5例，牙龈部4例，颊部4例，唇部2例)，唾液腺癌8例 (粘液表皮样癌5例、腺样囊性癌3例)，颌骨肉瘤1例，腭部基底细胞癌4例，颌下淋巴瘤3例，腭部小圆细胞癌2例 (表1)，共31例患者颈动脉粥样硬化性变阳性，7例血管狭窄，其中1例患者达72%(图1)。所有患者均未发现动静脉血栓形成。

良性肿瘤组中男性50例，女性38例，年龄平均(51.0±13.0)岁，恶性肿瘤中组男性40例，女性22例，年龄平均(51.9±13.0)岁，2组间性别和年龄均无统计学差异。多因素回归分析显示CAS与恶性肿瘤呈明显相关性(P=0.013)，与年龄(P ＜0.05)和血糖(P=0.009)之间也存在相关性。与血压、饮酒和吸烟之间无明显相关性素(P＞0.05)(表2)。2组患者的颈部血管多普勒超声检查结果显示CAS发生率在恶性肿瘤组患(50.0%)中明显高于良性肿瘤患者(29.5%)(P=0.011)，差异具有统计学意义。按年龄分层分析，小于45岁，2组间 CAS发生率分别为(5.3%和10.3%)，无明显差异(P=0.533)。大于或等于45岁，CAS发生率在恶性肿瘤组患者(69.8%)中明显高于良性肿瘤患者(39.0%)(P=0.002)(表3)。

表1 患者临床资料Tab 1 Clinical data of the patients

3 讨论

图1 彩色多普勒超声显示左颈动脉粥样斑块，血管狭窄达72%Fig 1 Plaque in the left carotid artery and the angiostenosis is up to 72%displayed by color doppler ultrasound

AS的特点是受累动脉的病变从内膜开始，先后有多种病变合并存在，并有动脉中层的逐渐退变，继发性病变尚有斑块内出血、斑块破裂，暴露的脂质和胶原可激活血小板，启动凝血反应，局部血栓形成(称为粥样硬化－血栓形成，atherosclerosis-thrombosis)。近年多数学者支持“内皮损伤反应学说”，认为粥样硬化病变的形成是动脉对内膜损伤作出的炎症－纤维增生性反应的结果［4］。慢性炎症反应在CAS斑块的形成和发展过程中起着重要作用［5］。同时，当血管内皮受损后，释放组织因子(tissue factor，TF)。TF是一种跨膜蛋白，存在于大多数细胞。生理状态下，血液细胞和内皮细胞不表达TF。只有当血管内细胞、单核细胞受到细菌毒素、肿瘤坏死因子(TNF)等刺激后，表达的TF才与血液接触，与凝血因子Ⅶ结合形成TF/FVII复合物，启动外源凝血途径，促进局部血栓形成［6］。临床研究表明，在动脉粥样硬化斑块中可检测到TF表达，因此，TF与粥样硬化病变存在相互作用关系［7－8］。TF启动外源凝血途径后，不仅促进局部血栓形成，对全身凝血功能也会产生影响。

表2 肿瘤患者颈动脉粥样硬化的危险因素的Logistic回归分析Tab 2 Logistic regression analysis of risk factors of carotid atherosclerosis in patients with tumor

表3 颈部血管多普勒超声检查结果Tab 3 The results of neck vessels examination by the color doppler ultrasonography

对于TF与血栓及AS之间关系的相关研究多来源于心血管方面，而对于肿瘤患者来说，肿瘤细胞不仅浸润血管内皮，损伤血管内皮细胞、激活血小板、合并感染等，还能激活凝血系统，致凝血和纤溶功能的异常，凝血活性亢进，外周血中D－二聚体升高，如肺癌、直肠癌、肝癌、卵巢癌等，这些患者易发生深静脉血栓，并且D－二聚体水平持续升高与许多恶性肿瘤进展和不良预后显著相关［9－13］。另外，研究表明TF与肿瘤血管生成、肿瘤发生及肿瘤转移也密切相关［14－15］。由此可见，肿瘤的发生发展、凝血活性亢进及AS三者之间存在一定的关联，TF在其间起到关键因子作用［14，16］。我们研究结果表明，颌面部恶性肿瘤患者并发CAS病变风险高于颌面部良肿瘤患者，存在统计学差异(P=0.011)。说明颌面恶性肿瘤与CAS病变存在一定相关性，与凝血活性亢进及AS也可能存在一定相关性。虽然恶性肿瘤患者易发生深静脉血栓，但本组患者无1例患者出现颈静脉血栓，这可能与颈静脉解剖有关。Falkowski等［17］对110例头颈部肿瘤患者行术前颈部血管多普勒超声检查发现，65例恶性肿瘤患者中有46例并发CAS病变，45例良性肿瘤中有26例CAS病变，但对头颈部恶性肿瘤与CAS性病变二者之间的关系，他们没做进一步的研究探讨。尽管如此，他们研究结果表明对于头颈肿瘤患者，术前颈部血管多普勒超声检查具有重要临床意义。

目前多数学者认为恶性肿瘤可导致凝血活性亢进及AS［9］，但凝血活性亢进是否可促进肿瘤生长，即二者是否存在相互关系?目前还存在争议［18］。Gran等［13］研究认为D－二聚体水平持续升高不仅预示肿瘤更具有侵袭性和不良预后，而且对于静脉栓塞患者，即使发病时没有并发肿瘤，在以后1～2年内，也存在较高的肿瘤发生率。我们的研究表明颌面部恶性肿瘤与CAS病变存在一定相关性，这可能与颌面部恶性肿瘤致凝血活性亢进有关，也可能与患者的年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、口腔卫生状况、吸烟、饮酒、病毒等有关［2，4，19－21］，而糖尿病、口腔卫生状况、吸烟、饮酒、病毒等因素也是颌面肿瘤的诱因［22－23］。本研究对2组患者的颈部血管多普勒超声检查结果按年龄分层分析，小于45岁，2组间CAS发生率无明显差异(P=0.533)。大于或等于45岁，CAS发生率在恶性肿瘤组患者(69.8%)中明显高于良性肿瘤患者(39.0%)，2组间CAS发生率具有差异(P=0.002)。说明CAS性病变及颌面部恶性肿瘤发生二者均与患者年龄因素存在相关性。因此，颌面恶性肿瘤与CAS性病变可能拥有共同的致病因素，存在间接相关关系。至于凝血活性亢进和CAS是否促进颌面部恶性肿瘤发生发展，还需进一步研究探讨。

总之，本研究表明对于颌面部恶性肿瘤患者，术前颈部血管多普勒超声对评估患者颈部血管情况具有一定的临床指导意义，尤其是术前行诱导化疗患者及术中需行颈淋巴结清扫术患者［24－25］;同时，本研究表明颌面部恶性肿瘤与CAS性病变存在直接或间接相关性，但没有对所有患者进行外周血中D－二聚体水平及肿瘤标本中TF表达情况的检测，CAS与血压、饮酒和吸烟之间无明显相关性，这可能与样本量有关，也没有同地区正常人群CAS病变发生情况的对照，因此，颌面部恶性肿瘤与CAS性病变之间的相互关系，有待进一步研究。

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