阴茎恶性黑素瘤一例并文献复习

蔡海斌 徐顺明 曹 磊 徐 徉

阴茎黑素瘤极其罕见，仅占阴茎恶性肿瘤总发病的0.7%，黑素瘤总发病的0.18%[1]。本文对我院近期收治的1例龟头部恶性黑素瘤患者的临床资料进行分析，并结合相关文献对该病进行系统回顾。

1 临床资料

1.1 临床表现 患者,男,73岁。因龟头部黑色斑疹4年，血尿半月于2017年11月7日收治入院。患者于4年前无意间发现尿道外口有一黑斑，无明显瘙痒，疼痛，故未引起足够重视，皮损缓慢增大，直至本次因无明显诱因下出现反复肉眼血尿半月来本院就诊。体检:一般情况可，尿道口可见一黑色斑片，约1.2 cm×1.0 cm，可见病理活检后创面愈合差，周边脓性渗出。两侧腹股沟可见明显肿大淋巴结，质地硬，无明显压痛(图1)。

1.2 实验室和影像学检查 生化检查：尿常规示红细胞20395个/μL,白细胞145个/μL，血RPR,TPHA,HIV均(-)。盆腔MRI:两侧髂血管旁及腹股沟淋巴结多发性肿大，部分融合成团(图2)，头颅CT，胸部CT，腹部彩超等影像学检查未见脏器转移。

1.3 诊断 患者入院后,结合病史及体征,考虑黑色素瘤可能性大。行左侧腹股沟淋巴结穿刺细胞学检查:镜下见大量异型细胞及黑色素样颗粒(图3)；切取部分皮损组织行病理活检结果回报:镜下见肿瘤细胞主要位于表皮下，呈团块状或弥散分布，伴表皮内浸润，细胞核大且不规则，胞质中含大量黑素颗粒(图4)。免疫组化:肿瘤细胞S-100(+)，HMB45(+)，Melan-A(+)，SOX-10(+)，MITF(+)，Ki67约50%阳性(图5)。结合淋巴结穿刺细胞学以及影像学检查诊断为龟头部恶性黑素瘤(IV期)，随后患者要求转院至上海市肿瘤医院进一步治疗，后放弃治疗，失访。

图1 龟头部见一黑色斑片，约1.2 cm×1.0 cm，周边脓性渗出，两侧腹股沟见明显肿大淋巴结图2 盆腔MRI检查可见两侧髂血管旁及腹股沟淋巴结多发性肿大图3 淋巴结穿刺细胞学检查镜下见大量异型细胞及黑素样颗粒(×100)

图4 a:肿瘤细胞呈团块状或弥散分布，伴表皮内浸润(HE,×40);b:细胞核大且不规则，胞质中含大量黑素颗粒(HE,×200)图5 黑素瘤免疫组化染色均阳性(×200) a:Melan-A；b:Sox-10；c:HMB-45；d:Ki67约50%阳性；e:S-100；f:MITF

2 讨论

恶性黑素瘤(malignant melanoma，MM)来源于黑色素细胞，其中95%的黑素瘤发生在皮肤(cutaneous melanomas,CM),而5%则是发生在如黏膜，实质器官和眼球等非皮肤部位(Non-cutaneous melanomas,NCM)[2]。黏膜黑素瘤临床较少见，约占黑素瘤总发病的1.4%[3],发病部位最多见于头颈部黏膜部位,约占50%,其次是胃肠道黏膜部位,约占25%，约20%则见于泌尿生殖道黏膜[2]。而对于泌尿生殖道的黑素瘤,女性发病明显多于男性[4],所以男性该部位的黑素瘤发病是极其少见的，只占黑素瘤总发病的0.18%,自1859年Muchinson，首次报道以来，至今只有220例的阴茎黑素瘤的报道[1]，且其中大多数均为泌尿科报道，由皮肤科报道的更为少见。

阴茎黑素瘤发病原因尚不明确。研究发现 KIT突变则出现在约40%的黏膜黑素瘤患者[5-9]，并且注意到黏膜黑素瘤的发病部位不同，KIT突变的表达情况亦不相同：如其在88%口腔黏膜恶性黑素瘤的患者中表达，但肛门直肠部位则只有12%[6-8]，但尚未见阴茎部位黑素瘤有关基因突变的报道，这也可能与其发病极其罕见有关。目前痣是黑素瘤的危险因素已经成为共识，生殖器痣其恶变率为3%～27%[9]，因此对生殖器部位的痣要尤为警惕，尤其是其出现范围扩大，或者出现溃疡，出血等症状时要及时行病理活检明确疾病性质。

与皮肤黑素瘤平均发病年龄为59岁不同[10]，阴茎黑素瘤平均发病年龄为65岁[11]。阴茎黑素瘤常表现为无痛性、色素性斑片，逐渐变大，然后形成溃疡，皮肤镜检查能有效区分阴茎黑素瘤和良性病变如黑变病，但这种病变最终需要病理活检确诊[12]，镜下其特征性病理表现为肿瘤组织位于表皮下，细胞呈多角形、梭形，呈团块状或弥散分布，核大且不规则，胞质中含大量黑素颗粒。免疫组化通常HMB45、 S-100、MelanA阳性。本例患者其临床表现为龟头部黑色斑片，边界清楚但欠规则，病理表现完全符合，且免疫组化检查示S-100(+),HMB45(+),Melan-A(+),SOX-10(+),MITF(+),Ki67约50%阳性，所以诊断明确。

阴茎黑素瘤目前尚无明确疾病分期标准和治疗规范[13]。阴茎黑素瘤的治疗指导和预后评估，目前多采用美国癌症联合会(AJCC)提出的肿瘤-淋巴结-转移(TNM)分期系统。阴茎黑素瘤的原发损害治疗以外科手术为主已达成共识，争论的焦点在于局部病变的手术范围和淋巴结清扫与否的选择[2]。Ruschi BG等对于T1,T2期患者，推荐根据阴茎黑素瘤发生的位置确定手术范围，局限于龟头，可选择龟头部分切除或龟头切除术;局限于包皮行包皮环切术;局限于阴茎干，行阴茎部分切除或阴茎切除术。而对于腹股沟淋巴结的处理，建议行前哨淋巴结活检，如阳性则行双侧腹股沟淋巴结清扫术[14]。对T3期及以上患者，则行阴茎部分切除或阴茎切除术，加腹股沟淋巴结清扫术。国外也有学者认为对于T1,T2期患者进行广泛局部切除或阴茎部分切除，但对于T3期及以上患者，因患者已伴有转移，行阴茎部分切除和全切术后均有复发风险，无确定推荐方案[15]。国内韩增篪则通过对国内报道的13例临床及随访结果均完整的阴茎黑素瘤患者的资料分析指出I期，II期患者宜行阴茎全切除加髂腹股沟淋巴结清除术，而III期患者则宜综合治疗[16]。虽然有文献指出化疗、放疗及生物治疗等可作为阴茎恶性黑素瘤手术后辅助治疗或姑息性治疗手段，如白细胞介素2、干扰素等目前用于治疗阴茎恶性黑素瘤的患者，尤其是大剂量 α干扰素，可以抑制肿瘤细胞的生长及繁殖[17，18]，但由于发病罕见，样本量少，尚不能确定是否有利于生存期延长[1，19]。

前文已提及KIT突变出现在约40%的黏膜黑素瘤患者[5-9]，KIT突变阳性的黏膜黑素瘤患者应用KIT抑制剂治疗6周后发现，部分患者的肿瘤出现了完全缓解 ，这项试验为临床使用KIT抑制剂治疗KIT突变阳性的黏膜黑素瘤患者提供了依据[20，21]。虽然目前尚无相关KIT抑制剂治疗阴茎部位黑素瘤的报道，但为阴茎黑素瘤的治疗提供了新的方向。

阴茎黑素瘤的恶性程度高，病程进展快，转移早，预后差,其总体五年生存率不足10%[22]，这可能与以下两个方面有关:发病部位特殊,较难发现皮损从而延误诊断，或由于部位隐私，羞于就诊而耽误诊断，许多尿道黑素瘤在明确诊断时已经侵犯深部解剖结构，并可见到腹股沟淋巴结甚至远处转移[23]，本文患者亦是如此；位于龟头和尿道部位的黑素瘤，肿瘤生长模式类似于皮肤结节性黑素瘤，往往垂直生长[1]，这使得该部位的黑素瘤在早期便出现远处转移。还有其他一些因素亦被证明是预后不良的危险的因素，如浸润深度>3.5 mm，出现溃疡，卫星病变以及病变的大小>15 mm[24，25]。

3 结论

阴茎黑素瘤十分罕见，但恶性程度高，预后差。早期发现，早期诊断，及时手术是治疗的关键。由于该病罕见，目前尚无标准治疗方案，报道病例均为小样本，治疗方法及效果有所争议，尚有待大样本的临床观察才能明确，使用KIT抑制剂治疗是新的方向。

[1] Jabiles AG, Mar EYD, Perez GAD, et al. Penile melanoma: a 20-Year analysis of six patients at the national cancer institute of peru, Lima[J]. Eancermedicalscience,2017,11:731-741.

[2] Baderca F, Vincze D, Balica N, et al. Mucosal melanomas in the elderly: challenging cases and review of the literature[J]. Clin Interv Aging,2014,9:929-937.

[3] McLaughlin CC, Wu XC, Jemal A, et al. Incidence of noncutaneous melanomas in the US[J]. Cancer,2005,103:1000-1007.

[4] Kim HS, Kim EK, Jun HJ. Noncutaneous malignant melanoma: a prognostic model from a retrospective multicenter study[J]. BMC Cancer,2010,10:167.

[5] Curtin JA, Busam K, Pinkel D, et al. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma[J]. J Clin Oncol,2006,24(26):4340-4346.

[6] Rivera RS, Nagatsuka H, Gunduz M, et al. c-kit protein expression correlated with activating mutations in KIT gene in oral mucosal melanoma[J]. Virchows Arch,2008,452(1):27-32.

[7] Antonescu CR, Busam KJ, Francone TD, et al. L576P KIT mutation in anal melanomas correlates with KIT protein expression and is sensitive to specific kinase inhibition[J]. Int J Cancer,2007,121(2):257-264.

[8] Furney SJ, Turajlic S, Stamp G, et al. Genome sequencing of mucosal melanomas reveals that they are driven by distinct mechanisms from cutaneous melanoma[J]. J Pathol,2013,230(3):261-269.

[9] 王毓斌，邵晋凯，高龙，等.阴茎恶性黑色素瘤诊治分析[J]. 上海交 通大学学报(医 学 版)，2010，30(11)：1437-1439.

[10] Bartlett EK, Karakousis GC. Current staging and prognostic factors in melanoma[J]. Surg Oncol Clin N Am,2015,24:215-227.

[11] Papes D, Altarac S, Arslani, et al. Melanoma of the glans penis and urethra[J]. J Urol,2014,83:6-11.

[12] Turnbull N, Shim T, Patel N, et al. Primary melanoma of the penis in 3 patients with Lichen sclerosus[J]. JAMA Dermatol,2016,152(2):226-227.

[13] Guo J, Qin SK, Liang J, et al. Chinese Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Melanoma (2015 Edition)[J]. Ann Transl Med,2015,3(21):322.

[14] Ruschi BG, Barros de Santos S, Ornellas A, et al. Penile primary melanoma: analysis of 6 patients treated at Brazilian national cancer institute in the last eight years[J]. Int Braz J Urol,2013,38:823-831.

[15] Sanchez-Ortiz R, Huang S, Tamboli P, et al. Melanoma of the penis, scrotum and male urethra: a 40 year single institution experience[J]. J Urol,2005,173:1956-1958.

[16] 韩增篪，赵谦，席兰，等.阴茎原发性恶性黑色素瘤1例报告并文献复习[J]．现代泌尿科杂志，2012，17(4)：387-389.

[17] 李海，郑晓娟.恶性黑色素瘤21例临床病理分析[J].现代中西医结合杂志，2012，12(8)：84-87.

[18] 郭丽坤，岑戎.胃恶性黑色素瘤1例报道[J]. 胃肠病学和肝病学杂志,2013,5(7):64-68.

[19] Mihajlovic M, Vlajkovic Sl, Jovanovic P, et al. Primary mucosal melanomas: a comprehensive review[J]. Int J Clin Exp Pathol,2012,5(8):739-753.

[20] Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma[J]. JAMA,2011,305(22):2327-2334.

[21] Guo J, Si L, Kong Y, et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification[J]. J Clin Oncol,2011,29(21):2904-2909.

[22] 陈志岐，刘志宇，戴志红，等.阴茎恶性黑色素瘤1例病例并文献复习[J].中国医科大学学报,2017,46(8):763-765.

[23] Karaman H, Yeil Y. Primary melanoma of the male urethra[J]. Turk J Urol,2013,39(3):201-203.

[24] Van Geel AN, den Bakker MA, Kirkels W, et al. Prognosis of primary mucosal penile melanoma: a series of 19 Dutch patients and 47 patients from the literature[J]. Urol,2007,70:143-147.

[25] 钱新宇，潘月龙.恶性黑色素瘤免疫治疗现状[J]. 浙江医学，2016，38(12)：1043-1048.