延胡索酸酯治疗银屑病研究进展

曾菁莘 张丽丹 刘炜钰 罗 权

银屑病是一种表皮增殖过速伴角化不全的慢性炎症性皮肤病，由多种免疫细胞和细胞因子介导参与，其发病机制至今尚未完全明确，研究发现可能与Th1、Th2、Th17、调节性T细胞(Treg)、Th22细胞及Th9细胞的异常活化并释放大量细胞因子有关[1]。延胡索酸酯(fumaric acid esters,FAE)又名富马酸酯，反丁烯二酸盐,是一种具有多效免疫调节功能的小分子复合物，由富马酸二甲酯(dimethylfumarate, DMF)和三乙基氢盐富马酸混合物(ethyl hydrogen fumarate，EHF)组成。富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)是FAE中的主要活性成分,可通过免疫调节而改善银屑病，其作为一种前体药物，进入体内后可迅速代谢为富马酸单乙酯(monoethyl-fumarate，MMF)和GS-DMS (S-(1,2-dimethoxycarbonylethyl)glutathione)，GS-DMS是DMF与谷胱甘肽(glutathione ，GSH)快速发生Michael加成反应所形成的复合物[2]。

FAE已获准在德国和荷兰作为一线药物用于中、重度银屑病的治疗[3]。近年来由于其良好的疗效性与耐受性，国际上有关FAE治疗银屑病的报道日益增多，目前其单一成分DMF正在美国进行III期实验并已获得初步结果。鉴于国内对该药尚未展开广泛治疗，遂本文就延胡索酸酯治疗银屑病的机制及其应用进展进行相关综述以供参考。

1 延胡索酸酯的免疫调节及在不同细胞中的作用机制

1.1 T细胞 在延胡索酸酯治疗银屑病的过程中，淋巴细胞减少是一个普遍存在的不良反应，这与延胡索酸酯的药理作用是密不可分的。该药致使外周血中CD4+和CD8+细胞减少，即导致银屑病中T淋巴细胞的下降，其中最有可能的原因就是DMF介导细胞中谷胱甘肽(GSH)消耗从而导致了T细胞的凋亡[4]。在治疗过程中，延胡索酸酯主要通过调节银屑病的主要致病因子水平来发挥作用，其可抑制Th1型细胞因子(TNF-a,IFN-γ)的表达，促进Th2型细胞因子(IL-4，IL-5)的上调[5],以及TH17型细胞因子(IL-17,IL-22, 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF))的下调[6]。研究表明，DMF可抑制T细胞NF-kB的核转位导致非casepase-1/3活化依赖的细胞凋亡，同时DMF介导抗凋亡分子Bcl-2的表达下降也促使T细胞水平下调[7]。

1.2 树突状细胞(DC) 树突细胞作为T细胞初始活化过程中关键的抗原提呈细胞，也是延胡索酸酯重要的靶细胞之一。Ghoreschi[5]等研究表明，用DMF处理人和鼠的树突状细胞可诱导一种II型树突状细胞，该细胞中的抗炎因子IL-10的显著增高而IL-12和IL-23的生成却受抑制。 DMF耗竭胞内GSH诱导II型树突状细胞生成经由两条信号通路：①诱导应激蛋白血红素加氧酶(hemoxygenase,HO-1)的生成致IL-23表达降低；②降低了STAT1的磷酸化而抑制IL-12的表达[8]。

1.3 角质形成细胞(KC) KC的过度增殖和角化不全是银屑病主要的炎性表现之一。体外研究表明，用DMF处理KC可以抑制CXCL1, CXCL8,CXCL9, CXCL10, CXCL11等趋化因子的表达，从而控制炎症反应的发生[9]。此外，Sebok等[10]发现DMF还可抑制角质形成细胞产生的Th1型细胞因子IL-2和IFN-γ，促进Th2型细胞因子IL-10分泌，其中由IFN-γ诱导的内皮细胞黏附因子(ICAM-1)和人类白细胞抗原( HLA-DR)的表达均出现下调。Peng等[11]也报道了在原代角质形成细胞中，DMF可以抑制IL-1β介导的促分裂原应力激活蛋白激酶1(mitogen and stress-activated protein kinase 1, MSK-1)的活性，并且因此抑制磷酸化和NF-κB的核内转录，其还可通过增加核内磷酸化的肿瘤坏死因子p53和磷酸化的c-jun来抑制巨噬细胞移动抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor,MIF)介导的角质形成细胞过度增殖。

1.4 内皮细胞 银屑病患者的内皮表面含有大量的黏附分子，如ICAM-1，VCAM-1以及E-选择素等， DMF可以通过抑制上述粘附分子从而减少炎性细胞的聚集[12]。血管生成是银屑病的主要发病机制之一，血管内皮生长因子(VEGF)是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管生成，其中VEGF2是血管生成和有丝分裂过程主要的VEGF信号转导受体。研究表明DMF可通过抑制内皮细胞中VEGFR2的表达从而起到抗血管生成的作用[13]。

1.5 中性粒细胞 中性粒细胞在炎症性疾病中有至关重要的作用，银屑病皮损中有大量中性粒细胞浸润，既往研究也发现银屑病皮损及外周血中中性粒细胞活化产物明显升高[14]。中性粒细胞通过向细胞外释放出核内物质形成一种细胞外网络(neutrophil extracellular trap,NET) 的方式来杀灭病原微生物,研究表明NET可通过释放IL-17促进银屑病的发生[15]。Hoffmann等[16]近期研究发现DMF通过特异性刺激，GSH和活性氧(reactive oxygen species,ROS)依赖的方式减少NET的形成，这意味着FAE可通过调节NET的生成而实现在银屑病治疗中的应用。

2 FAE治疗银屑病的临床发展史

上个世纪五十年代末期，德国化学家Schweckendiek首次将FAE用于银屑病的治疗并取得成功。但由于其疗效及副作用的不确切性，该药一直未以正式渠道引入市场。直到80年代中期在较大的患者需求下该药才再次引起了皮肤科医生的关注，并在上世纪90年代早期发表了该药的第一个随机对照实验，随后1994年德国FDA正式以Fumaderm®命名该药投入临床使用，按每片包含30 mg DMF和120 mg DMF分为Fumaderm® intial和Fumaderm®，并在德语国家作为银屑病的一线治疗药物[17,18]。此后，为了使该药在国际上推广和应用，各国科学家做了大量的临床实验以证明该药的疗效性和安全性，以期得出一个最佳治疗方案。

2009年欧洲银屑病指南显示，50%～70%的中至重度慢性斑块状银屑病患者在接受为期9周的标准化治疗(表1)后获得了PASI75的缓解效应，若与局部治疗联合应用还可增强治疗效果，指南强调该药在临床应用中应采取逐级加量的治疗标准以提高患者的耐受性，根据治疗反应和可能的不良反应调整个体用量，Fumaderm®的最高推荐剂量为1.2 g/d(相当于720 mg DMF,六片Fumaderm®)，不是所有病人都需要这个剂量达到疗效，大部分患者使用2～4片/d维持治疗即可。治疗过程中如有需要可及时中断用药，无需担心任何反跳现象的出现[18]。

表1 FAE常规治疗方案[19]

在此之后医学科研工作者们又经过大量的临床实验分析以求证FAE的疗效性。Balak等[19]通过分析7个高质量的RCT研究共449例患者治疗12～16周后得出，试验组平均PASI指数降低42%～65%，明显高于安慰剂组。同时部分病人的关节疼痛及瘙痒症状均得以改善。45%～87%的患者有皮肤潮红等轻微不良反应的表现，但在治疗中断后均未发现明显后遗症。Atwan等[20]的研究中共纳入6个RCT研究共544例患者，其中5个研究均显示FAE治疗有效,经过综合分析数据得出FAE组64%的患者在治疗12～16周之后均得到了PASI50的缓解效应，不过FAE组中有76%的患者都出现了皮肤潮红等轻微副反应，远高于安慰剂组中16%的患者。此外，Inzinger等[21]通过回顾性分析200例FAE对比72例甲氨喋呤(MTX)治疗中重度银屑病患者得出，FAE治疗银屑病的功效和甲氨喋呤(MTX)有明显的相似之处。除单一用药之外，FAE的联合用药也一直是临床关注的重点，Wilsmann-Theis等[22]通过分析17例临床联合用药治疗斑块型银屑病的病例得出，FAE联合传统药物和生物制剂用于中重度银屑病以及银屑病关节炎的疗效优于单独用药，但需要严格检测易致不良反应的各方面指标。

目前尚没有已知的与FAE相互作用的药物，但FAE存在肾功能损害，因此要避免与肾毒性药物合用。在2015年的欧洲银屑病指南[3]中不建议将英夫利昔单抗，甲氨蝶呤，优特克单抗联合FAE使用，但主张FAE与卡泊三醇等外用制剂联合使用，所以FAEs的联合治疗有待进一步长远的观察。在该指南中已达成将FAEs列为长期系统用药的共识，同时还强化了延胡索酸酯作为诱导治疗以及缓慢增量治疗方案的共识[3],充分肯定了延胡索酸酯治疗银屑病的疗效性。

3 FAE治疗银屑病的安全性与耐受性

3.1 胃肠道症状和皮肤潮红 60%的银屑病患者通过FAE治疗后可出现胃肠道的不良反应，且多发生于治疗的前几周。皮肤潮红常表现为燥热，脸红以及头痛，在治疗初期通常持续数分钟到数小时不等[18]。指南表示这些不良反应十分常见，如果治疗过程中采取逐级加量法服药将更加有助于患者对不良反应的耐受，一旦银屑病皮损有所减轻，可将剂量降低至维持剂量以减轻副反应的发生[3]。

3.2 全血计数的改变 白细胞减少，淋巴细胞减少以及嗜酸粒细胞增多都可在FAE的治疗过程中出现[16]，此外研究表明该药在治疗过程中可能导致进行性多灶性白质脑病(Progressiv Multifocal Leukoencephalopathy,PML)[23]。在全血计数改变中最常见的便是淋巴细胞的减少，在FAE的治疗过程中建议每4周检查一次全血计数：如果淋巴细胞计数低于700/μL，则剂量应该减半，倘若在四周后的下一次随访中淋巴细胞计数依然低于该值，必须中断治疗，若不中断，则不排除有进行性多灶性白质脑病(Progressiv Multifocal Leukoencephalopathy,PML)的风险[24]。嗜酸性粒细胞增多通常出现在治疗的4～10周，多表现为自限性所以几乎不需要中断治疗，但如若白细胞计数低于3000μL则应立即停药，指南也不建议FAE与英夫利昔单抗联用，以免增加免疫抑制及淋巴细胞减少的风险[3]。

3.3 肾毒性 通常情况下肾毒性被认为是FAE治疗过程中的稀有事件，但近年来蛋白尿[25]，镜下血尿[26]以及近端小管损伤[27]等案例被相继报导在该药的治疗过程中,Ismail等[28]在回顾性研究中也曾记录了一例由于血肌酐升高而中断治疗的病例。上述症状在治疗中断后都具有可逆性，欧洲指南建议在治疗前和治疗初半年的每个月都应该进行肾功能测试，根据临床标志以及风险因素决定是否进行后续测试。同时指南也表明以低剂量开始服药并逐级加量也有助于减少肾毒性[18]。

3.4 肝毒性 在FAE治疗的患者中，极少数病例出现了孤立的谷丙转氨酶或胆红素的升高，即使出现也具有自限性且随剂量降低而恢复[29]。虽然目前尚无任何病例报导在FAE的治疗过程中出现肝损伤，但在治疗过程中仍建议严格检测肝功能以排除相关疾病的发生。

4 结语

银屑病作为一种慢性炎症性疾病，长期治疗过程中的疗效性和安全性是其药物选择最主要的考虑因素之一。FAE已经系统使用了近30年，并在2015年欧洲银屑病指南[3]许可为银屑病系统治疗的长期用药，虽然存在一些药物伴随的不良反应，但只要严格按照标准化方案治疗(图一)，在临床中采取逐级加量的治疗方案且最高不超过每日6片Fumaderm®的剂量，治疗过程中严格监测空腹血糖，肝功能，血肌酐，尿常规等，在必要时停药，FAE仍可认为是安全有效的治疗手段之一，特别是为不能耐受其他抗银药的患者打开了一扇新的大门。随着FAE在临床中的使用渐入佳境，有学者还认为，当FAE结合其他药物一起治疗时，或许可因剂量减少而减轻毒副作用[30],所以FAE的联合用药疗效也将成为未来银屑病颇具前景的研究方向之一。总体来说，FAE在目前已有的临床应用中都是安全有效的，而且其不良反应具有可逆性，耐受性强，应用面广等优点都表明FAE在银屑病未来的治疗中具有广阔的发展前景。

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