生物可吸收支架与依维莫斯洗脱支架在经皮冠状动脉介入治疗中的安全性和有效性Meta分析

刘彧祺，李绍龙，马磊，李海瑛，张智斌，杜国栋，雷强，王苹苹，相艳，邵党国

生物可吸收支架（BVS）可以在术后第一年内提供与药物洗脱支架（DES）相同的药物递送和机械支持，在未来几年内被完全吸收，从而恢复血管功能，解决了DES晚期和极晚期支架内血栓及再狭窄问题[1]。在欧洲，已有3款BVS支架获得欧洲共同体质量认证安全标识，其中Absorb BVS更早进入临床试验，且应用更广泛。

BVS曾经被称为是冠心病介入治疗发展的第四个里程碑，其理念非常有吸引力，早期研究结果显示Absorb BVS 1年期的安全性和有效性可与最好的DES相媲美[2,3]。但是近期接二连三的研究结果表明：尽管BVS临床表现与DES具可比性，但却增加了支架内血栓风险。最近，ABSORB Ⅲ的2年随访试验表明，BVS与以依维莫司洗脱支架（EES）为代表的新一代DES相比，靶病变失败风险和支架内血栓形成风险更高[4]。

目前关于BVS相较于EES的安全性和有效性的结论尚不一致。本研究通过收集最新的BVS和EES术后对比研究数据并进行Mata分析，使用最长的可用随访，以更好地表征目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的BVS和EES的临床疗效。为BVS的下一步研究和应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

文献纳入标准：2017-10以前公开发表的对比BVS和EES术后疗效随访的英文文献；研究类型为临床随机对照研究；研究对象为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的心肌梗死患者；临床主要疗效终点是靶病变失败，主要安全终点是明确或可能的支架血栓形成，次要疗效终点包括缺血驱动靶病变血运重建、所有心肌梗死和靶血管心肌梗死，次要安全终点包括全因死亡、心原性死亡和患者相关的复合终点；文献限制为英文。

文献排除标准：非随机对照研究；随访时间小于6个月；重复报道、质量较低或者无可用数据的文献；Jadad评分低于4分的文献；非英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索 PubMed、MEDILINE、EMBASE、Cochrane library、知网、万方等数据库，检索时间截止到2017-10。英文检索词为：bioresorbable vascularscaffold, bioresorbablestent, BVS, everolimuselutingstent(s), and randomized trial。

1.3 文献筛选和资料提取

文献筛查：由两位作者独立阅读所获得的文献的题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，若有同一作者或者同一单位多次发表的文献，则选择文章质量最高的纳入，再进一步阅读全文确定是否符合纳入标准。如意见不一致，咨询第3位作者，由第3位作者协议解决。

资料提取：使用统一的数据提取表进行提取，提取的资料包括：第一作者姓名、发表年份、样本量、平均年龄、男性占比、有心肌梗死病史患者占比、随访时间等资料。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

纳入的研究均采用修改的Jadad量表进行质量评分（1～3分视为低质量，4～7分视为高质量）。

1.5 统计学处理

对入选的文章均采用Review Manager 5.3进行数据整理和分析。将RR值作为分析统计量，计算95%CI。异质性检验采用χ2检验，检验标准为α=0.1，并用I2量化异质性。I2＞50%，P＜0.1时，认为研究结果之间异质性较大，差异有统计学意义。研究之间若异质性无统计学意义，采用固定模型进行分析，反之采用随机效应模型。采用漏斗图评判发表偏倚。P＜0.05认为差异具有统计学意义。将纳入的研究，逐一剔除，观察研究总效应值的变化，以检验研究的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索流程及纳入研究特点

通过计算机检索数据库，共检索到英文文献111篇。同时查找了近两年经导管心血管治疗学术年会（TCT）及欧洲血运重建大会（EuroPCR）会议报告3篇。通过阅读文献标题、摘要和全文后，排除不符合纳入标准的文献105篇，包括综述13篇、病例报告11篇、与研究主题不符73篇、重复文献6篇和缺乏有效数据2篇。最终9篇纳入本研究，研究对象总计6 721例，其中BVS组3 670例，EES组3 051例。纳入研究的基本特征和文献质量评价见表1。

表1 9篇纳入研究的基本特征和文献质量评价

2.2 Meta分析结果（表2）

主要有效性终点[13]：BVS组靶病变失败风险显著高于EES组（9.0% vs 6.7%，RR=1.31，95%CI：1.08～1.58，P=0.005）。

主要安全性终点：BVS组明确或可能的支架内血栓形成风险显著高于EES组（2.4% vs 0.9%，RR=2.89，95%CI：1.85～4.53，P＜0.0001）。

次要有效性终点：BVS组在缺血驱动靶病变血运重建（5.3% vs 3.8%，RR=1.44，95%CI：1.12～1.86，P=0.005）、靶血管心肌梗死（5.4% vs 2.8%，RR=1.74，95%CI：1.33～2.27，P＜0.0001）及所有心肌梗死（6.4% vs 4.2%，RR=1.49，95%CI：1.16～1.91，P=0.002）三个次要有效性终点风险均高于EES组。

次要安全性终点[4～12]：两组在全因死亡（1.2%vs 1.5%，RR=0.87，95%CI：0.57～1.33，P=0.520）、心原性死亡（1.9% vs 2.6%，RR=0.78，95%CI：0.54～1.11，P=0.160）及患者相关的复合终点（17.0%vs 14.6%，RR=1.10，95%CI：0.95～1.27，P=0.210），差异均无统计学意义。

表2 9篇纳入研究所有终点的Meta分析

2.3 敏感性分析发表偏倚

将纳入研究逐一剔除，对总的效应值并没有明显的影响。以纳入文献的RR值为横坐标，以SE[log（RR）]为纵坐标绘制漏斗图，漏斗图基本对称，提示纳入文献的发表偏倚不大。

3 讨论

本研究共纳入文献9篇，6 721例患者。Meta分析结果表明BVS较EES在主要安全性和主要有效性终点（靶病变失败和支架内血栓形成）的风险增加。同时，本研究还发现BVS较EES在次要有效性终点（缺血驱动靶病变血运重建、靶血管心肌梗死及所有心肌梗死）的风险增加。BVS较EES在次要安全性终点（全因死亡、心原性死亡及患者相关的复合终点） 的风险差异无统计学意义。

以EES为代表的新一代DES，克服了第一代DES的局限性[14]。但是，目前大量使用的EES依然会出现不完全内皮化、聚合物过敏症、新生动脉粥样硬化，以及随着时间增长靶病变失败风险增加的问题[15]。这些问题的出现可能是由于置入金属支架的永久性存留。BVS可以在1年的时间内提供短期的机械支持，以及通过释放抗增生药物防止再狭窄的发生，接下来随着支架在体内完全被吸收，使得血管的生理功能逐渐恢复。置入的BVS及时，完全的生物再吸收使得血管完成生理功能重塑，同时可以降低晚期支架内血栓形成的风险，减少延长双重抗血小板治疗的必要性[16]。但是，大量临床随机对照试验的表明，目前已经被批准的BVS与EES相比具有更高的并发症风险[17]。

虽然Meta分析得出的结果显示BVS在许多临床终点风险高于EES。但是本研究得出的结果有些地方仍然有待商榷。首先，在Meta分析中，EES对照组的靶病变失败率和支架内血栓形成率非常低[18]。EES观察到的较好结果可能是由于成熟的移植技术及手术者的整体熟练度，以及EES中含有的持久的含氟聚合物可以提供内在血栓保护有关[19]。第二，目前FDA批准的BVS装置较厚，高压膨胀后有变形的风险，比预期生物吸收的慢，更新一代的BVS或者当前在美国以外批准的新BVS型号应尝试克服这些缺陷。第三，必须考虑到试验的EES组接受了具有耐用含氟聚合物的先进DES，而目前测试的BVS只是第一代装置，置入技术和支架的性能方面还有很大的改进空间。最后，BVS与EES比较的最终风险评估还在等待正在进行的大规模长期试验，尤其是ABSORB IV试验的5年随访结果。随着器械的发展，新一代可吸收支架已在欧洲上市。新的支架壁更薄，而研究者操作也会更规范，避免在小血管中置入支架，患者预后可能更好。

Stone等[20]的Meta分析结果显示，BVS与EES比较，在1年随访期间内面向患者的复合终点和器械导向的复合终点（即靶病变失败）的总体发生率差异无统计学意义。庞思等[21]的Meta分析结果表明，对于心绞痛、无症状性心肌缺血的中、低危冠心病患者，置入Absorb BVS 的临床安全性和有效性与CoCr-EES 相似。但是Sorrentino等[22]的研究表明，与EES相比，目前批准的BVS具有较低的安全性和有效性以及更高的血栓并发症。Ali等[23]的Meta分析结果显示，在两年随访时间内，BVS在靶病变失败、支架内血栓形成、患者相关的复合终点的2年相对风险显着高于EES。BVS和CoCr-EES在全因死亡率，心脏死亡率，全部血运重建或缺血驱动血运重建的相对风险之间差异无统计学意义。Elias等[24]的Meta分析显示，与EES相比，BVS患者的靶病变失败率明显较高，且支架内血栓形成率高出3倍。两组间全因死亡率和心原性死亡发生率差异无统计学意义。

延长随访时间、增加样本量可能会对BVS与EES临床安全性和有效性的比较结果产生较大的影响。本文较以上5篇Meta分析纳入了更多的随机对照试验数据，部分试验有更长的随访时间。本研究对来自9项试验的6 721例随机患者进行荟萃分析，其中包括来自4项ABSORB试验的3 384例患者的个体患者水平分析。本研究数据来源更加广泛，样本量更加丰富，比单独使用单一试验检查BVS的安全性和有效性与EES更有说服力。因此本研究纳入更多的临床研究对比BVS和EES在PCI中的安全性和有效性具有一定的现实意义。

本研究的局限性： （1）部分文献的随访时间较短，使得纳入的研究存在选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚的可能性。（2） 纳入研究的文献在纳入或排除标准和主要终点定义方面不完全一致。（3） 去冠状动脉支架试验中实施的标准临床终点，BVS在临床应用中可能有其他的优势（例如，未来手术血运重建，复发性心绞痛，无创成像冠状动脉疾病进展监测），在未来长期临床调查中仍有待进一步探索。（4）本研究仅评估了1种BVS，Meta分析的结果不能推广到所有类型的BVS。

Meta分析结果为在PCI中，BVS与EES相比安全性和有效性较低，而且有更高的血栓并发症风险。BVS的安全性和有效性仍然需要更长时间的、大量的临床研究来论证。

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