两种药物单独和联合使用对急性脑梗死患者血小板抑制率及超敏C反应蛋白水平的影响*

芦 璐，高 阳，房淑欣△

(1.山东省血栓病防治工程技术研究中心/山东省立第三医院血栓科，济南 250031； 2.山东省立第三医院检验科，济南 250031)

目前临床上常用的抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷。然而，这两种药物的效果及给药途径尚未统一，国内相关指南倾向应用氯吡格雷，而美国相关指南则认为阿司匹林疗效更佳。因此,正确评价抗血小板药物的治疗效果，对心脑血管疾病患者临床用药具有指导意义。血栓弹力图(TEG)能动态监测患者血小板聚集和纤溶过程，从而能有效评价抗血小板药物的治疗效果[1-3]。为此，本文拟采用TEG评价阿司匹林与氯吡格雷联合应用对血小板抑制率的影响，并对两种药物联合应用的抗炎效果进行分析，为心脑血管疾病患者的抗血小板治疗提供临床依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取山东省立第三医院2015年1月至2016年12月收治的300例急性脑梗死患者作为研究对象，将患者随机分为阿司匹林组、氯吡格雷组及联合组，每组各100例。3组患者年龄、性别等临床特征分布均衡,差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性,见表1。本研究经山东省立第三医院医学伦理委员会审批通过。所有入组患者均签署知情同意书。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 (1)头部计算机断层扫描(CT)或核磁共振(MRI)确诊为急性脑梗死(ACI)的患者;(2)2周内未使用抗凝和(或)抗血小板药物的患者。

1.2.2排除标准 肝肾功能不全、出血性脑卒中、凝血功能障碍、高血压(重度)、对研究药物过敏者。

1.3方法

1.3.1抗血小板治疗 阿司匹林组：阿司匹林(规格100毫克/片)100 mg，口服，1次/天;氯吡格雷组：氯吡格雷(75毫克/粒)75 mg，口服,1次/天;联合组：氢氯吡格雷75 mg(1次/天)+阿司匹林 100 mg(1次/天),连续口服14 d。

1.3.2血小板抑制率测定 3组患者服用抗血小板药物前及服药1周后于清晨空腹抽取静脉血2 mL测定血小板计数。取血后2 h内采用美国Haemoscope公司提供的TEG检测血小板抑制率，试剂包括高岭土、激活剂、花生四烯酸(AA)及二磷酸腺苷(ADP)。3组患者均于清晨空腹采用38 g/L柠檬酸钠抗凝血(血∶抗凝剂=9∶1)真空采血管及肝素钠采血管收集2.7 mL及3.0 mL血液，并于2 h内完成血小板抑制率测定。仪器通道1中加入柠檬酸钠及氯化钙血样，通道2、3、4中加入肝素化及激活无血样，以0.5 g/L AA及10 μmol/L ADP诱导剂上机测试血小板抑制率。

1.3.3血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)测定 3组患者于用药前后抽取静脉血5 mL， 3 000 r/min离心3 min，上层为血清，-20 ℃保存。免疫比浊法(由专门试剂盒实现)测定血清hs-CRP水平，操作过程严格按照试剂盒说明书执行。

1.3.4血小板抑制率效果评定标准 根据 Haemoscope公司的产品说明，血小板抑制率AA途径和 ADP 途径>75%为效果良好，20%～75%为有效，<20%为耐药。

1.3.5临床神经功能缺损评分 采用美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)评分，满分22分。

1.3.6脑梗死复发评定 首次脑梗死发病症状基本痊愈或好转后，1年内再次出现新的体征或原有症状加重，经颅脑 CT 或 MRI 检查证实有新发病灶或原有病灶扩大。

2 结 果

2.13组患者治疗前后AA、ADP途径诱导血小板抑制率比较 见表2。3组患者治疗后AA、ADP途径诱导的血小板抑制率高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)。3组患者AA及ADP途径诱导的血小板抑制率差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 3组患者用药前后AA、ADP途径诱导血小板抑制率比较%)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；-表示无数据

2.23组患者治疗前后血清hs-CRP水平比较 见表3。3组患者治疗后hs-CRP水平较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后联合组hs-CRP水平相对于阿司匹林组和氯吡格雷组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 3组患者治疗前后血清hs-CRP水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与阿司匹林组和氯吡格雷组治疗后比较，#P<0.05

2.3阿司匹林组和氯吡格雷组对血小板抑制效果比较 见表4。联合组血小板抑制率与单用阿司匹林组、氯吡格雷组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 阿司匹林组和氯吡格雷组对血小板抑制效果比较 (n)

2.43组患者神经功能评分、复发率比较 见表5。联合组NHISS 评分明显低于阿司匹林组、氯吡格雷组，联合组复发率与阿司匹林组、氯吡格雷组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 3组患者NHISS评分及复发率比较

注：与阿司匹林组和氯吡格雷组比较，*P<0.05

3 讨 论

目前普遍认为,抗血小板药物可作为预防脑梗死发病的有效方式，然而药物作用机制及联合方式不同，其临床效果及安全性尚未统一，目前也缺乏有效的评价标准[4]。TEG是一种能动态监测血小板聚集、凝血、纤溶过程的检测仪，受外界因素影响较小，能提高对抗血小板聚集的检出率[5]。目前TEG已被广泛应用在心血管外科手术中，可有效指导患者手术后输血及动态监测患者凝血功能[6]。有研究表明，血小板聚集抑制可通过抑制ADP受体途径及环氧化酶血栓素A2途径实现，而TEG正是通过上述原理来检测AA及ADP途径诱导血小板抑制率[7]。

抗血小板治疗最常用的药物为阿司匹林和氯吡格雷，但有研究发现，抗血小板治疗的疗效在患者之间差异较明显，甚至有些患者治疗后仍会发生血栓事件，临床称之为血小板药物抵抗[8-9]。MANNACIO等[10]分析了口服氯吡格雷的经皮腔内血管成形+支架置入术后患者58例，发现半数以上患者发生药物低反应。李健等[11]针对缺血性脑卒中患者进行了研究，将其分为氯吡格雷组和阿司匹林组，发现后者血小板抑制率明显低于前者。有研究表明，药物联合使用较单药明显降低了药物抵抗现象出现[12]。本研究采用TEG评价阿司匹林AA途径及氯吡格雷ADP途径诱导的血小板抑制率，结果表明，急性脑梗死患者经阿司匹林及氯吡格雷治疗后血小板抑制率明显高于治疗前，表明阿司匹林AA途径诱导及氯吡格雷ADP途径诱导的血小板抑制率高于没用阿司匹林AA途径或氯吡格雷治疗的患者。对于AA途径诱导的血小板抑制率来说，联合组明显高于任一单药组，从而表明双抗药物(氯吡格雷+阿司匹林)能有效减少患者抵抗作用发生。联合组在AA途径及ADP途径诱导的血小板抑制率比较,差异无统计学意义(P>0.05)，其原因可能与阿司匹林、氯吡格雷单一用药时已起到明显的抗血小板作用有关，导致效果不明显[13]。但联合用药可从2条途径抑制血小板聚集，从而起到双抗作用，降低患者抵抗作用，提高用药效果[14]。

hs-CRP即血清CRP,由肝细胞合成，正常情况下表达量较低，当发生炎性反应时，机体为了抵抗炎性反应，其合成量大大增加，因此，血清CRP表达量可有效反映机体抗炎能力[15]。近年来有研究发现,ACI的发生与hs-CRP紧密相关，hs-CRP促进组织因子分泌增加，使血管内皮细胞表面的趋化因子、黏附分子及内皮素表达增加，从而导致血管狭窄、血流淤滞，促进血栓形成，进而促进ACI发生[16]。本研究结果发现，阿司匹林和氯吡格雷都对炎性反应有一定的抵抗作用，治疗后血清hs-CRP水平均明显下降，且这一下降在联合组表现最明显，说明两种药物联合使用能更加有效地发挥抗炎作用，避免hs-CRP过多释放，提高患者预后。

综上所述，TEG能有效评价AA途径或ADP途径诱导血小板抑制率，通过双抗药物的应用可提高机体抗血小板能力，降低炎性反应对机体的损害，促进患者预后改善。

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