BNP和Cys-c检测在致心律失常右室发育不良患者心衰预测及预后评估中的价值

吴献豪，刘宝宏

致心律失常右室发育不良（ARVD）又称致心律失常型右室心肌病，是一种已确认的遗传性心肌病，特征为右心室心肌被进行性纤维脂肪组织所置换，起初为区域性，逐渐呈全心弥漫性受累的心肌病变。研究表明，纤维脂肪化不仅累及右心室，约50%的病例同时累及左心室[1]。ARVD常为家族性发病，临床表现为心律失常、心力衰竭（心衰）、右心扩大和猝死。ARVD是临床常见的可致猝死的器质性心脏病，个体差异较大，可能是致病基因多样性及外显率不同所致[2]。脑钠肽（BNP）是一种主要由心脏分泌的利尿钠肽家族的一员，心功能障碍能够极大激活利钠肽系统，心室负荷增加导致BNP释放，是反映心室功能的敏感和特异性指标，既往研究证实，其对慢性心衰诊断及预后有重要价值[3]，肾功能不全是评估心衰患者预后和存活能力的重要指标[4]。血清胱抑素C（Cys-c）是一种与各类心血管疾病的发生、发展密切的肾功能内源性标记物，研究证实，对心衰的预后有重要价值，并优于肌酐[5]。本研究通过观察ARVD患者BNP、Cys-c表达水平与心衰发生的相关性，旨在探讨其对心衰预测及预后评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 基本资料选择2013年5月～2016年1月于上海交通大学医学院附属同仁医院收治的ARVD患者81例为研究对象，入选患者均符合《2015年国际专家小组共识：致心律失常性右室心肌病/发育不良的治疗》中的诊断标准[6]，其中男性48例，女性33例，年龄40～75岁，平均（57.64±8.24）岁，按NYHA心功能分为：心功能Ⅱ级组（n=24）、心功能Ⅲ级组（n=30）和心功能Ⅳ级组（n=27）。排除标准：①已确诊为心力衰竭者；②合并恶性肿瘤者；③扩张型、肥厚型等原发性心肌病者；④急性冠脉综合征、存在严重血流动力学改变的心律失常者；⑤合并肺栓塞、甲状腺功能异常及慢性肾功能衰竭者，妊娠或哺乳期妇女。患者均符合《2015年国际专家小组共识：致心律失常性右室心肌病/发育不良的治疗》中的诊断标准[6]，其中男性48例，女性33例，年龄40～75岁，平均（57.64±8.24）岁，参照美国纽约心脏协会（NYHA）心功能分级分为：心功能Ⅱ级组（n=24）、心功能Ⅲ级组（n=30）和心功能Ⅳ级组（n=27）。选择同期在我院体检的健康人群40例作为对照组，其中男性23例，女性17例，年龄38～70岁，平均（55.97±8.67）岁。所有研究对象均知情同意，并签署知情同意书。两组患者在年龄、性别等一般资料比较，无明显差异，具有可比性。

1.2 方法所有受试者均于入院24 h内采空腹静脉血5 ml，将其分为两份。一份置于ED-TA抗凝管内，采用Access2型化学发光仪（美国贝克曼库尔特有限公司生产）化学发光法测定BNP水平；另一份于室温静置30 min后，经5000 r/min离心后，取上清液，采用日立7600-020全自动生化分析仪，胶乳增强免疫透射比浊法测定Cys-c水平。采用飞利浦Sonos-7500型多普勒彩色超声诊断仪，探头频率2.0～2.5 Hz，测定左室射血分数（LVEF）和左室舒张末期内径（LVEDD）。ARVD患者出院后均随访18个月（每2月门诊复查一次），观察其心力衰竭的发生情况[7]。

1.3 统计学分析本研究采用SPSS 22.0进行数据分析，多组计量资料的比较采用单因素方差分析，采用多因素Logistic回归分析影响患者心衰的因素，应用Kaplan-Meier生存曲线分析计算患者累计生存率，采用Log-ranK检验进行比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者入院时的BNP、Cys-c、LVEF及LVEDD比较入院时不同心功能分级的ARVD患者与对照组比较，BNP、Cys-c、LVEF及LVEDD均有显著差异（P＜0.05）；随着心功能降低，BNP、Cys-c水平及LVEDD升高，而LVEF呈下降趋势，不同心功能的ARVD患者间差异显著（P＜0.05），表1。

表1 各组患者入院时的BNP、Cys-c、LVEF及LVEDD比较（±s）

表1 各组患者入院时的BNP、Cys-c、LVEF及LVEDD比较（±s）

注：BNP：脑钠肽；Cys-c：血清胱抑素C；LVEF：左室射血分数；LVEDD：左室舒张末期内径

组别 n BNP（ng/L） Cys-c（mg/L） LVEF（%） LVEDD（mm）心功能Ⅱ级组 24 471.35±124.57 1.34±0.22 0.55±0.09 52.54±6.89心功能Ⅲ级组 30 684.28±185.73 1.92±0.25 0.45±0.11 56.87±7.24心功能Ⅳ级组 27 926.16±213.26 2.68±0.36 0.37±0.14 59.87±7.79对照组 40 55.67±12.36 0.97±0.19 0.61±0.15 36.41±2.73

2.2 影响患者心力衰竭的多因素Logistic回归分析81例ARVD患者随访18个月（随访率100%），共49.38%（40/81）的患者出现心衰，以出现心衰为应变量，把年龄、性别、BNP、Cys-c、LVEF及LVEDD为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，BNP与Cys-c进入模型，BNP与Cys-c是ARVD患者心衰的独立预测因子，表2。

2.3 BNP、Cys C单项及联合预测ARVD患者心衰的效能评价BNP预测ARVD患者心衰的ROC下AUC面积为0.804，95%CI为：0.710～0.897，BNP为731.43 ng/L时，其预测心衰的灵敏度为68.18%，特异度70.27%，阳性预测值73.17%，阴性预测值65.00%；Cys-c预测ARVD患者心衰的ROC下AUC面积为0.852，95%CI为：0.770～0.934，Cys-c为2.14 mg/L时其预测心衰的灵敏度为78.57%，特异度79.49%，阳性预测值80.49%，阴性预测值77.50%；联合预测ARVD患者心衰的ROC下AUC面积为0.905，95%CI为：0.839～0.971，其预测心衰的灵敏度为81.40%，特异度84.21%，阳性预测值85.37%，阴性预测值80.00%（图1，表3）。

表2 影响患者心力衰竭的多因素Logistic回归分析

2.4 Kaplan-Meier生存曲线分析以BNP值731.43 ng/L作为危险分界值，分为低危组（BNP＜731.43 ng/L）和高危组（BNP≥731.43 ng/L），以Cys-c值2.14 mg/L作为危险分界值，分为低危组（Cys-c＜2.14 mg/L）和高危组（Cys-c≥2.14mg/L），以出现心衰为终点结局观察各组的生存率。结果显示，BNP高危组的生存曲线明显低于低危组，经Log-ranK检验差异有统计学意义（χ2=36.897，P=0.000），图2；Cys-c高危组的生存曲线明显低于低危组，经Log-ranK检验差异有统计学意义（χ2=36.892，P=0.000），图3。

图1 BNP、Cys-c单项及联合预测ARVD患者心衰的ROC曲线

表3 BNP、Cys-c单项及联合预测ARVD患者心力衰竭的ROC曲线下面积比较

3 讨论

慢性心力衰竭（CHF）是心血管疾病的最终归宿，也是疾病发展的终末阶段，是导致死亡的主要原因之一[8,9]，心衰患者的5年存活率仅为50%[10]。心肌病是引起心衰的常见原因之一，ARVD临床上表现为右心室功能障碍、心律失常等，易发展为心力衰竭。因此，寻找灵敏、高效的早期心衰诊断及预后评估方法，是临床的研究热点。

图2 BNP高危组与低危组的生存曲线

图3 Cys-c高危组与低危组的生存曲线

BNP属于脑钠肽系统的一员，其主要由心肌细胞合成与分泌，同时也存在于脑组织中，正常人群血浆中的BNP浓度低且稳定，其具有利尿利钠、舒张血管及抑制肾素活性和醛固酮的分泌等作用，有助于调节心脏功能[11]。患者因心脏压力负荷过重，心室容积增加致使心室壁张力升高，增加了BNP的分泌与释放。既往研究证实，BNP能够敏感地反映心功能状况，可用于预测心衰的发生[12]。Cys-C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中，是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质。Cys-C最初在早期肾功能损害中被作为灵敏指标广泛应用，而肾功能损害在心衰的预后评估中具有重要意义。胡安义等[13]研究表明，心衰患者肾功能的下降程度与病死率呈正相关。多项研究表明，血清Cys-C表达水平升高与心血管疾病、心衰的发生率关系密切[14,15]。本研究观察到，入院时不同心功能分级的ARVD患者与对照组比较，BNP、Cys-C水平均显著高于对照组，ARVD患者随着心功能降低，BNP、Cys-C水平及LVEDD呈升高趋势，而LVEF呈下降趋势，且不同心功能组别之间的BNP、Cys-C、LVEF及LVEDD均存在显著性差异（P＜0.05）。将以出现心衰为应变量，把可能影响心衰的年龄、性别、BNP、Cys-c、LVEF及LVEDD为自变量，进行多因素Logistic回归分析，发现BNP与Cys-C进入模型，表明BNP与Cys-C是ARVD患者心衰的独立预测因子。Peters等研究显示，BNP是心衰患者发生不良心脏事件的独立预测因素[16]。

本研究中，我们对81例ARVD患者进行了18个月的随访，共49.38%（40/81）的患者出现心衰。进一步对采用ROC受试者工作特征曲线对BNP、Cys-C单项及联合预测ARVD患者心力衰竭的效能评价，BNP为731.43 ng/L时其预测心衰的灵敏度为68.18%，特异度为70.27%，Cys-c为2.14 mg/L时其预测心衰的灵敏度为78.57%，特异度为79.49%，而联合检测预测心衰的灵敏度为81.40%，特异度为84.21%，联合检测灵敏度、特异度均得到提高。本研究以出现心衰为终点结局观察不同心功能分级各组ARVD患者的累计生存率，发现BNP高危组（BNP≥731.43 ng/L）的生存曲线明显低于低危组（BNP＜731.43 ng/L），Cys-c高危组（Cys-c≥2.14 mg/L）的生存曲线明显低于低危组（Cys-c＜2.14 mg/L），差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示BNP与Cys-C水平升高，ARVD患者心衰发生率相应上升，与Camm和Saguner等[17,18]研究结果类似。本研究局限性在于，样本例数偏少，仅为单中心研究，也为日后的大样本、多种研究指明了方向。

综上所述，BNP和Cys-c联合检测对ARVD引起的心力衰竭具有较高的预测价值，可为预后评估提供参考依据。

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