米力农与洋地黄治疗慢性肺源性心脏病心力衰竭急性加重期患者的比较观察

李翔，郑文武，高毅滨

广义的慢性肺源性心脏病（肺心病）发病原因和机制十分复杂，包括慢性支气管炎、肺部疾病、胸廓畸形、肺血管病变、神经肌肉疾病等，最终临床表现为慢性呼吸衰竭、心力衰竭等，危及患者生命安全。本研究选择狭义的慢性支气管炎-阻塞性肺气肿来源的肺心病这种慢性进行性、病程长、反复急性发作的类型进行磷酸二酯酶Ⅲ抑制药米力农对心力衰竭急性加重期的治疗效果和住院病程干预观察。而米力农（二联吡啶酮）是一种非洋地黄类正性肌力药物，具有扩张血管、正性肌力等作用，既往多用于肺心病外的心脏病心力衰竭患者，肺心病急性心力衰竭加重期使用较少，尤其缺乏对肺心病急性心力衰竭加重期住院病程的干预研究和与洋地黄的比较观察。

1 资料与方法

1.1 研究对象入组及排除标准[1]：选择2015年12月～2017年3月于泸州市人民医院收治的90例患者，根据病史，结合临床症状，经实验室和影像学检查，确诊为慢性支气管炎来源的慢性肺源性心脏病并发急性心力衰竭；无肝肾功能不全，无相关药物过敏史，知晓研究内容，同意入组研究。排除标准：其他心血管疾病病史及非慢性支气管炎来源的肺心病，肝肾功能严重不全，精神疾病者，对所用药物过敏者，不同意入组者。分组：随机将慢性支气管炎-阻塞性肺气肿来源的肺心病慢性心力衰竭并发急性加重患者90例，分为观察组和对照组，每组各45例；对照组中：男性28例，女性17例，年龄58～75（65.8±3.5）岁，心功能分级Ⅲ级20例、Ⅳ级25例，平均病程（12.8±4.2）年；观察组：男性27例，女性18例，年龄59～75岁（66.1±3.6）岁，心功能分级Ⅲ级19例，Ⅳ级26例，平均病程（13.2±3.8）年。两组患者基线资料有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法两组患者入院后，均给予常规广谱抗菌药物积极抗感染，解痉药解除支气管平滑肌痉挛，保持气道通畅，持续低流量吸氧，纠正缺氧缺血状态，并给予利尿剂，纠正水电解质酸碱平衡紊乱，在此基础上，对照组加用洋地黄制剂按照相关原则使用（西地兰或者地高辛）、观察组患者采用乳酸米力农注射液（鲁南贝特制药有限公司，国药准字：H10970051）治疗，将10 mg米力农+250 ml生理盐水混合后静脉滴注，在2～3 h内滴注完成，1/d，10 d为一个疗程，并根据病情变化，随时调整用量。

1.3 评价指标临床疗效：参考慢性肺源性心脏病急性发作临床疗效标准[2]，显效：咳嗽、心悸、呼吸困难、水肿、紫绀、肺部啰音等表现基本消失或明显改善，X线肺淤血征象消失，心功能改善2级以上；好转：上述临床症状有所好转，X线检查，肺淤血征象好转，心功能改善1级；无效：临床症状、体征无明显改善，心功能无明显改善。显效率+好转率=临床有效率。总住院天数：观察两组住院天数的差异。心力衰竭内分泌指标：观察两组治疗前、治疗10 d后血浆N端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平改变的差异。

1.4 统计学处理用SPSS 19.0统计学软件包中进行计量资料、计数资料处理，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间均数比较采用t检验，计数资料以例数及百分比表示，组间比较采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较观察组患者的治疗总有效率91.11%明显高于对照组的总有效率71.11%（P＜0.05）（表1）。

2.2 心力衰竭标志物指标比较两组患者治疗后NT-proBNP均明显低于治疗前[（233±58）ng/L vs. （1392±309）ng/L，P＜0.05]；对照组治疗前后[（392±71）ng/L vs. （1356±279）ng/L，P＜0.05]，其中观察组治疗后明显低于对照组[（233±58）ng/L vs. （392±71）ng/L，P＜0.05]，差异均有统计学意义（表2）。

表1 两组患者的治疗效果比较（n，%）

表2 两组治疗前后及组间NT-proBNP比较（±s）

表2 两组治疗前后及组间NT-proBNP比较（±s）

注：NT-proBNP：血浆N端脑钠肽前体；与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组同时间段比较，bP＜0.05

组别 治疗前（ng/L） 治疗后（ng/L）观察组（n=45） 1392±309 233±58ab对照组（n=45） 1356±279 392±71a

2.3 住院病程比较两组患者住院病程比较，观察组住院天数明显短于对照组（11.48±1.41）d vs.（15.04±1.98）d，P＜0.01。

2.4不良反应对照组出现1例血压降低，1例头痛，不良反应发生率为4.44%。观察组患者出现1例心悸，1例血压降低，1例心率加快，不良反应发生率为6.67%。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.47，P＞0.05）。

3 讨论

慢性肺源性心脏病是因肺组织、肺动脉血管病变导致肺组织功能、结构异常，肺血管阻力和肺动脉压力上升，使右心扩张、肥大的一种心脏病[3]。临床治疗慢性肺源性心脏病的常规方法是抗感染、纠正水电解质紊乱、纠正酸中毒、利尿、改善呼吸功能为主，但常规方法对肺心病急性心力衰竭疗效不理想，因此，我们探索了在常规方法基础上应用米力农的临床效果。米力农是一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制药物[4]，主要提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而促进心肌细胞钙内流，从而增加心肌收缩力和心排血量，其作用较氨力农强10～30倍，同时米力农对血管平滑肌具有松弛作用，主要扩张周围及肺部毛细血管，降低肺动脉压力，舒张血管，降低心脏前后负荷，达到改善心功能的目的。另外更具有协同作用的是，米力农可舒张支气管，改善血管痉挛，纠正缺氧状态，减少二氧化碳潴留，协同提高治疗效果[5]。可见上述机理与本研究的结果均提示米力农不仅正性肌力良好，有强心、扩血管的功效且不增加心肌耗氧量，同时，米力农使支气管舒张而改善患者肺功能、松弛肺血管平滑肌降低肺动脉压，使心脏前后负荷均降低，使心功能、肺功能双重改善，且不影响体循环动脉血压，这是选择和推荐应用于肺心病急性心力衰竭治疗的主要理由。

本研究结果显示，米力农治疗肺心病慢性心力衰竭急性加重期患者10 d疗程的总有效率高达91.11%，较对照组的71.11%有效率显著提高，说明慢性肺源性心脏病患者非常适合采用米力农治疗，可缓解相关临床症状，促进肺功能好转及肺部淤血吸收，通过心肺功能“双改善”提高治疗效果，其中，不仅肺功能的改善优于地高辛组，而且心功能改善程度及典型的心力衰竭指标血浆NT-proBNP的下降均更明显，再加上米力农用药过程中不良反应少，安全性可靠性高，值得临床推广应用。

目前国内外研究米力农治疗肺心病的临床疗效报道较多，主要涉及了治疗有效率及对改善二氧化碳分压、氧分压、肺动脉压、心率、心脏射血分数、心室内径等指标的有效改善[1-9]，其中治疗有效率的报道大多在90%～98%间[3,4,6-8]，与本研究结果相近，疗效存在一定差异的主要原因可能是患者病程、心力衰竭分级组成、疗程、合并症等有一定差异之故，其中本研究的心力衰竭分级均为较重的3～4级心功能，有效率相对较低。本研究与前述报道不同的是观察到合用米力农的治疗能够减少慢性肺心病心力衰竭急性加重期的住院天数，推测其机理主要是米力农既改善心功能，也改善肺功能，从而加快康复之故，这是慢病管理的重要指标和疗效的独特体现，值得进一步扩大样本量研究。

近年来在心力衰竭诊治研究方面的重要新进展是心力衰竭的血清标志物NT-proBNP的应用。NT-proBNP是近年来对心功能不全诊断、治疗和病情评估都十分重要的指标。而NT-proBNP是体内B型脑钠肽（BNP）原裂解成BNP时的等摩尔产物，NT-proBNP比BNP半衰期更长、更稳定，且受到试验干扰的因素更少，能更准确反映新合成的BNP水平，因而是较好的反映心脏功能的生化标志物[1,4,5,7-9]。发现米力农改善NT-proBNP的效果比洋地黄更佳，既与改善临床症状更显著的效果一致，也说明对心肌的保护、血液动力学的改善更有效。今后需要观察这种效应是否有益于长期预后的改善。

本研究结果表明米力农治疗慢性肺源性心脏病慢性心力衰竭急性加重期患者在缓解临床症状、改善心肺功能、缩短住院病程、改善血浆NT-proBNP方面均优于洋地黄，分析其主要原因应该是作用机理差异所致，因为米力农的优势就是心肺功能的双重改善，而洋地黄只改善心功能、同时在缺氧性背景下疗效可能下降而且容易产生洋地黄中毒，以此提示临床在针对肺心病心力衰竭患者的治疗时应该首选米力农而不是传统的洋地黄制剂。

此外，近年来还比较了米力农与前列腺素E1治疗老年性肺心病心力衰竭有近似的良好疗效[6]，米力农与比索洛尔治疗肺心病心力衰竭疗效均明显、但米力农改善心功能及血气指标更加显著[5]；另外，米力农联合参麦注射液、低分子肝素、华法林、丹参酮、丹参川穹嗪、地高辛等均取得了明显治疗效果[10-15]，这些研究新进展拓宽了米力农在肺心病患者的应用范围和方式，均值得临床进一步探讨。

本研究发现米力农的效果虽然较好，但仍然是初步的小样本观察，而且只是近期效果研究，还没有与有创心功能测定相结合，也需要今后扩大样本量继续观察；另外，米力农治疗虽然可缩短患者的住院天数，但长期预后影响未知。今后的方向需要探讨米力农在心力衰竭急性期治疗后对心肌细胞代谢、心电活动的影响，及缓解期继续口服治疗是否具有改善心肌重构和长期预后的作用，从而为改善肺心病的长期预后提供帮助。

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