超声心动图冠状动脉内径Z值定量对KD患儿冠状动脉病变评估的临床意义

袁文芳，肖云彬，胡原，刘倩君，陈文娟

皮肤粘膜淋巴综合征（MCLS）临床上主要表现为发热、散发性斑丘疹、颈部淋巴肿大、球结膜充血等，又称川崎病（KD）是一种儿童急性血管炎性综合征。亚裔人群发病率远高于欧美地区，无季节性发病特征[1]。KD多发于5岁以下婴幼儿，常有冠状动脉累及造成冠状动脉病变。根据患者冠状动脉内径的具体值来评价其扩张程度是常用的评价方法，但受到患者身高、体表面积等自身因素的影响，单纯考虑冠状动脉直径往往无法准确判定预后。随着数学建模与临床医学的拟合程度越来越深入，部分学者已将超声心动图计算标准Z值来对患儿的病情发展进行定量分析，本研究旨在探讨Z值用于评估KD患儿病变程度的临床应用价值，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2015年12月～2017年5月于南华大学儿科学院暨湖南省儿童医院儿科收治的确诊KD患儿331例，对其中随访资料完整且由监护人签署知情同意书的132例纳入研究。其中男性患儿70例，女性62例；年龄0.5～11岁，平均年龄（1.0±7.4）岁。0.5个月～1岁46例，1岁（含）至3岁48例，3岁（含）～5岁20例，5岁（含）～11岁18例。急性发热0.5～21 d，中位发热天数为7 d，全部患儿经静脉注射丙种球蛋白治疗，125例产生抗体，治疗有效。本研究经医院伦理委员会审批同意实施，纳入研究患儿均保留完整急性期超声心动图资料并在恢复期进行有效随访，随访时间6～20个月。纳入标准： ①符合KD临床诊断[2,3]；②未经治疗发热超过5 d；③临床表现为双侧球结膜充血、口唇及口腔黏膜发红、肢端改变、皮疹、非化脓性淋巴结肿大中的3个以上临床症状；④出现冠状动脉病变；⑤临床资料完整且患儿监护人知情同意。

1.2 研究方法采用Philips EPIQ 7C超声诊断仪对睡眠或安静状态下的患儿胸骨旁大动脉、右侧房室沟进行检查，患儿采取平卧位或左侧卧位，首先观察患儿心脏结构是否异常，随后对瓣膜返流情况进行检查，同步记录心动图及动态图像。探头采用S8-3、S5-1相控阵探头。

1.3 观察指标①一般资料收集：纳入研究患儿均有保存完整的病历资料，包括性别、年龄、发热时间、典型临床症状（发热、皮疹、颈部非脓性淋巴结肿大、眼结合膜充血、口腔黏膜弥漫充血、杨梅舌、掌跖红斑、手足硬性水肿等）记录；测量左冠状动脉（LCA）和左前降支（LAD）及右冠状动脉近段（RCA）。②实验室检查结果：收集C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESP）及白细胞计数、血小板计数；③影像资料：保存完整的急性期超声心动图影响资料，测量冠状动脉内经；④计算冠状动脉前壁内膜-后壁内膜距离，计算冠状动脉Z值。[其中M为实测值，y为预测平均数，MSE为均方误差。其中，预测平均数采用深圳市儿童医院的冠状动脉正常参考值回归方程式及其均方误差Z值][4,5]。根据患儿的身高、体重计算体表面积（BSA＝0.0061×身高＋0.0128×体重－0.1529）。⑤KD分期：急性期表现为内膜炎性细胞浸润、内皮细胞退化，逐渐发展至中膜及外膜，最终导致全层血管炎；恢复期表现为冠状动脉瘤缩小甚至消退，急性期后弹性组织纤维化，内膜增厚。⑥分组依据：患儿根据超声心动图计算冠状动脉Z值后进行分组，Z值＜2.5为无扩张瘤；2.5＜Z值＜5为小冠状动脉瘤；5≤Z值≤10为大冠状动脉瘤；Z值＞10为巨大冠状动脉瘤。

1.4 统计学方法采用SPSS 18.0统计软件对研究进行统计学处理，一般资料、生化指标、冠状动脉内径及Z值均经正态性检验，具有一致可比性。其中，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，发热时间、生化指标组内比较采用方差分析，组间比较采用LSD-t检验；冠状动脉内径及Z值采用相关性分析采用t检验。多组组间计数资料比较采用Pearson卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组研究对象急性期临床表现KD患儿发热天数组间比较差异有统计学意义（F=18.02，P=0.001）；无扩张组发热时间最短，小冠状动脉瘤组、大冠状动脉瘤组、巨大冠状动脉瘤组发热时间比较依次延长，巨大冠状动脉瘤组最长；各组年龄、性别、临床表现构成比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 各组患儿生化指标比较各组急性期CRP、ESP及白细胞计数比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；各组血小板计数比较差异具有统计学意义（P＜0.05），血小板数量随冠状动脉Z值的增加而增大（表2）。

2.3 急性期与恢复期内径与Z值比较各组KD患儿急性期与恢复期冠状动脉内径比较，无扩张组组内比较差异无统计学意义（P＞0.05），但Z值较恢复期显著降低（P＜0.05），而恢复期小冠状动脉瘤组与巨大冠状动脉瘤组与急性期在内径及Z值均显著降低（P＜0.05）（表3～4）。

3 讨论

川崎病作为婴幼儿高发的疾病之一，预后较差，目前尚未明确病因及发病机制，但其对冠状动脉的累及常导致患者在成年后患冠状动脉粥样硬化的危险性增加，目前已成为获得性心脏病的主要常见原因。临床上常用冠状动脉损伤的评价方法包括超声心动图、CT、冠脉造影等[6]，其中超声心动图由于具有无创伤性、放射性等优点，在临床评价过程中常为首选，但由于患儿年龄小，新陈代谢旺盛、生长较为迅速，单纯依靠测量冠状动脉直径已不能有效准确对患儿冠状动脉损伤情况进行评估。由于地域性差异，国际上对冠状动脉扩张的标准各有不同，我国认为3岁以下冠状动脉内径应在2.5 mm以下，3～9岁在3.0 mm以下，9岁以上在3.5 mm以下[7,8]。随着社会生活的不断进步，新生儿的个体差异性，身高、体重等影响因素都会影响冠状动脉内径的实际标准值，由于低龄儿童的体型生长差异性较大，以标准值来衡量诊断结果存在一定的误差。

表1 各组患儿急性期临床表现

表4 各组患儿冠状动脉Z值比较

随着各国学者对冠状动脉损害标准的不断研究，将体表面积对冠状动脉的影响进行综合考虑并进行数据建模，最终得出了均值方程式，用于精确判定诊断标准[9]。KD引起的冠状动脉损伤过程为急性期内膜炎性细胞浸润、内皮细胞退化和弹性层瓦解最终导致的全层血管炎。其病理基础为内膜下单核/巨噬细胞聚集，分泌IgA浆细胞和嗜酸性粒细胞，进而累及中层造成炎性浸润，最终导致水肿变性，常伴有内弹力层及平滑肌细胞破坏，血管壁累及病变，最终导致血管腔压力升高、血管扩张，甚至形成血管瘤。恢复期，血管瘤可能有所缩小减退，但恢复过程中弹性组织纤维化程度增加，中膜平滑肌细胞向内膜移动、增殖最终导致内膜增厚。

美国心脏病学会在KD诊断指南中对Z值的临床诊断意义进行了阐述，建议将儿童冠状动脉内径均值以上2.5个标准差诊断为冠状动脉扩张，而其对Z值的具体计算并未详细说明，但通过Z值来反映个体相对于该地域该时间段内相当体表面积正常人群中的位置变量进行了细化，近年来国内对Z值的表达式进行了深入研究，均以Z值来反映个体偏离程度作为研究的主要方法[10-12]。

参照国际相关研究报道对KD患儿冠状动脉病变分级，本次研究结合国内KD患儿冠状动脉病变Z值常数进行修正，发现我国患儿冠状动脉扩张发生率显著高于国际标准均值，按照传统标准本次研究冠状动脉扩张23例（17.42%），而按照Z值标准有61例（46.21%）。相关研究结果与国外文献报道[13,14]经BSA矫正后超过27%的KD患儿冠状动脉内径大于健康儿童。可看出传统标准严重低估了冠状动脉损伤率，引用Z值能够有效反映冠状动脉损害情况。

研究患儿中有103例具有典型临床表现，其中10例急性期伴有心包积液，98例二尖瓣反流，5例冠状动脉瘤内血栓。从结果看出，随着冠状动脉Z值与KD患儿的冠状动脉损伤程度呈正相关，与非典型临床患者比例也具有相关性，与相关报道一致[15,16]。同时，冠状动脉病变的严重程度与发热天数及急性期血小板峰值也具有相关性，各组组间发热天数比较，差异均有统计学意义，巨大冠状动脉瘤组平均发热天数最高（12.05±1.09）d，血小板计数的改变作为KD患儿的基础病理改变发生率较高，随着患儿发热时间增加，血小板代谢活跃、消耗量增加，患儿冠状动脉并发症发生的概率也逐渐增大，由此看出，Z值能够直接反映患儿冠状动脉的损害程度。

同时，本次研究无扩张组患儿恢复期冠状动脉内径与急性期比较差异无统计学意义，但Z值比较差异显著，说明在未经BSA矫正的患儿随着年龄、体重、身高的快速增长，冠状动脉内径一并增大，而经标准化的Z值能有效排除自身影响因素，提示患儿急性期冠状动脉一过性扩张的临床证据。由此，可以通过Z值减少KD患儿冠状动脉损害程度的漏诊率。特别是冠状动脉形态正常，临床表现较轻的患儿评价有更加准确的依据。此提示临床医护工作者要加强冠状动脉无扩张组的临床随访，减少恢复期心脏风险。

本次研究局限性为：①各组样本量有限，研究对象为急性期及近期恢复期KD患儿，随访时间不足，一般仅有近半年的随访记录，无法对青少年冠状动脉风险发生情况进行有效记录；②由于Z值的计算依赖于常值的确定，本研究引入深圳市儿童医院的常值，可能产生一定的地域局限性，导致冠状动脉扩张组纳入病例数量增加，Z值的常值制定具有一定的地区差异，需要逐层细化，必要时可引入修正值[17]。

综上所述，Z值计算能够准确反映冠状动脉损害的严重程度，对KD患儿早期临床诊断、治疗及预后评估具有一定的指导意义，同时能够加强对临床治疗效果不敏感的患儿心脏受累风险进行评估。

[1]胡亚美,江载芳. 阿诸福棠实用儿科学(7版) [M]. 北京：人民卫生出版社,2002:698-704.

[2]李瑞燕,李晓辉. KD病因学研究进展[J]. 心血管病学进展,2010,31(4):616-20.

[3]Consul M,Mishra S,Taneja A. Spectrum of Kawasaki disease[J]. Indian J Pediatr,2011,78(4):488-90.

[4]夏焙. 小儿超声心动图(2版)[M]. 北京：人民卫生出版社,2013:206-7.

[5]范舒旻,夏焙,陈伟玲,等. 川崎病患儿超声心动图冠状动脉内径Z值分析[J]. 医学超声杂志（电子版）,2014,11(7):531-7.

[6]蔡招华,刘亚黎. KD患者易早发动脉粥样硬化[J]. 实用儿科临床杂志,2011,26(9):709-12.

[7]Newbruger JW,Takahashi M,Gerber MA,et al. Diagnosis, treatment,and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young,American Heart Association[J].Circulation,2004,110(17):2747-71.

[8]Japanses Circulation Sociaty Joint Research Group. Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular saquelae in Kawasaki disease[J]. Pediatr Int,2005,47(6):711-32.

[9]Costa GB,Horta N,Resende ZF,et al. Body mass index has a good correlation with pro-atherosclerotic profile in children and adolescents[J].Arq Bras Cardiol,2009,93(4):261-7.

[10]Olivien L,Arling B,Friberg M,et al. Coronary artery Z score regression equations and calculators derived from a large heterogeneous population of children undergoing echocardiography[J]. J Am Soc Echocardiogr,2009,22(2):159-64.

[11]Dallarire F,Dahdah N. New equations and a critical appraisal of coronary artery Z score in healthy children[J]. J Am Soc Echocardiogr,2 011,24(1):60-74.

[12]徐阳,孙景辉,张金鑫,等. 健康儿童318例冠状动脉内径超声心动图测定结果分析[J]. 实用儿科临床杂志,2011,26(23):1813-6.

[13]时艳艳. 川崎病冠状动脉损害及其转归的回顾性研究[D]. 上海:复旦大学,2011.

[14]JCS Jiont Working Group. Guideline for diagnosis and management of cardiovascular sequelae in Kawasaki disease[J]. Circ J,2010,74(9):1989-20.

[15]Manlhoit C,Millar K,Golding F,et al. Improved classification of coronary artery abnormalities based only on coronary artery Z-scores after Kawasaki disease[J]. Pediatr Cardiol,2010,31(2):242-9.

[16]许娜,夏焙,周蔚,等. 儿童超声心动图测量指标正常参考值的建立及临床意义[J]. 中华医学超声杂志,2012,9(1):40-9.

[17]刘晓, 夏焙,陈伟玲,等. 两种方法计算超声心动图Z值定量儿童主动脉根部内径比较[J]. 中华医学超声杂志,2014,11(6):482-7.