丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗急性冠脉综合征疗效和安全性的系统评价与Meta分析

马琳璐，赵明娟，唐荣欣，詹中群，曾宪涛，刘新灿,7

急性冠脉综合征（ACS）是以动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂，导致冠状动脉内血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛（UAP）。ACS是突发性心血管疾病的常见原因，是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者住院和死亡的主要原因[1]。ACS在中医学属于“胸痹”、“心痛”等范畴，认为其发病与“瘀血”密切相关，故活血化瘀法是中医药治疗ACS的重要治则。丹参酮ⅡA是丹参主要的脂溶性活性成分，将其磺化后制成易溶于水的丹参酮ⅡA磺酸钠（STS），已被证明有抗脂质过氧化、改善心肌缺血再灌注损伤、抗炎、抗血小板等作用[2]。目前，有关STS治疗ACS的随机对照试验（RCT）逐渐增多，但大部分研究样本量偏小，因此，本研究拟采用系统评价与Meta分析的方法，遵照PRISMA报告规范[3]，对STS治疗ACS的疗效与安全性进行循证评价，以期为临床应用STS治疗ACS提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入/排除标准纳入标准：①研究对象符合《内科学》[4]中ACS相关诊断标准，或2007年中华医学会心血管病学分会制定的《不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》及2012《非ST段抬高急性冠脉综合征诊断和治疗指南》，不对性别、年龄、种族、职业、人种进行限制；②文献类型为RCT或半RCT，无论是否采用分配隐藏或盲法；③治疗组与对照组的基线资料应经过统计学检验，且差别没有显著性；④治疗方法为对照组采用常规治疗，包括氧气吸入、卧床休息、抗凝、抗血小板、他汀类、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）等，治疗组在对照组基础上静脉注射STS，观察疗程≥7 d；⑤结局指标：一级指标：心绞痛临床疗效和心电图疗效，二级指标：血液流变学（血浆粘度、全血高切黏度）、血脂[血清胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）]、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白和不良反应。排除标准：①信息提取不全或数据明显有问题，无法与作者取得联系的研究；②结局指标只有1个的研究；③治疗组在对照组基础上注射STS联合其他药物的研究；④多次发表或数据相同的研究，选取方法学质量更高、数据更全的研究。

1.2 文献检索由两名作者独立检索公开发表的研究，并交叉核对，遇有争议则第3名作者介入并通过讨论达成一致。以检索式（“tanshinoneⅡA sulfonate”OR“sulfotanshinone sodium”）AND （“coronary heart disease”OR“coronary artery disease”OR“acute coronary syndrome”OR“unstable angina”OR“myocardial infarction”）计算机检索PubMed和Embase。以中文检索词：冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠心病、急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、不稳定性心绞痛、心肌梗死、胸痹、心痛、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、丹参酮注射液，检索CNKI、CBM、万方和VIP数据库。检索时间均为建库至2017年11月27日（更新于2017年12月28日），同时，手检纳入研究的参考文献，以防漏检。

1.3 资料提取资料提取由两名作者独立进行，内容包括第一作者的姓名和发表年代，疾病类型，干预措施，治疗疗程，结局指标与不良反应。当结局指标为二分类变量时，提取两组事件发生数和总病例数；为连续型变量时，分别提取两组干预前、后结局指标的均数和标准差等。提取完毕后交叉核对，并通过讨论解决分歧。

1.4 方法学质量评价按照Cochrane系统评价员手册5.1版偏倚风险评估工具[5]独立评估，如遇分歧通过第3位评价员介入并讨论达成一致。评价标准包括：①随机分配方案的产生；②分配方案隐藏；③对患者和医生实施盲法；④对结果评价实施盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告结果；⑦其他偏倚来源。对每条指标以“低度偏倚风险”、“高度偏倚风险”和“偏倚风险不确定”进行判定。

1.5 统计分析首先对各研究效应量进行异质性Q检验及I2检验，当同质性较好（P＞0.1且I2＜50%）时，选择固定效应模型；当同质性较差（P＜0.1或I2＞50%）时，选择随机效应模型，并进行合并效应量估计。计数资料用比值比（OR），计量资料采用加权均数差（WMD），计算95%可信区间（CI），对不能合并的研究，予以描述。采用RevMan 5.3软件对具有同一疗效指标的研究进行Meta分析，同时对异质性大的结局指标用亚组分析探讨其异质性来源，然后通过逐一剔除的方法进行敏感性分析或进行描述性分析，最后对纳入研究≥10项的做漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究的一般特征初检中文文献1752篇，英文文献21篇，经筛选最终纳入30项RCTs[6-35]，29篇中文，1篇英文。共涉及2482例患者，其中治疗组1254例，对照组1228例。文献筛选流程见图1，纳入研究的一般情况见表1。

2.2 纳入研究的偏倚风险评价根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，纳入的30项研究基线具有可比性，但均有不同水平偏倚（表2）。

在随机分组方面，所有纳入研究均提及“随机”，其中4项RCTs[19,27,32,33]描述为“按就诊顺序随机”，此为“假随机”，判定为“高风险”；3项RCTs[30,33,35]描述为“使用随机数字表法”，判定“低风险”；其余均未进行详细描述，结合文中信息亦未能判定随机的真假，判定为“风险不明”。所有RCTs均未报道是否实行分配隐藏，从文中信息亦未能进行判断。在盲法方面，仅1项RCT[1]提到使用单盲法，未提及具体盲法实施者与方法；判定为“不清楚”；其余RCTs均未提及盲法，从文中信息亦无法判断，故判定为“不清楚”。所有RCTs均无失访/退出情况，基线可比，均完整提供了研究数据及无选择性报告结果，判定为“低风险”。所有RCTs均因信息不足而无法判断是否有选择性报告结果及是否有其他偏倚来源，故判定为“不清楚”。

表1 纳入RCTs的基本信息

图1 文献筛选流程及结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心绞痛疗效采用固定效应模型，对27项RCTs[6-10,12-16,18-27,29-35]的合并结果显示：治疗组心绞痛改善有效率是对照组的3.92倍（表3）。

2.3.2 心电图疗效采用固定效应模型，对17项RCTs[6-10,14-16,19,20,22-26,31,32]的合并结果显示：治疗组心电图疗效改善率是对照组的3.73倍（表3）。

2.3.3 血液流变改善采用随机效应模型，对10项报道血浆粘度的RCTs[8,12-14,17,18,21,23,27,35]合并结果显示：两组差异无统计学意义，即治疗组和对照组对血浆粘度改善无差别（表4）。采用固定效应模型，对8项报道全血高切粘度的RCTs[12,13,17,18,21,23,27,35]合并结果显示：治疗组较对照组全血高切粘度减少0.19 mPa·s（表4）。

表2 纳入RCTs的偏倚风险评估

2.3.4 血脂改善采用随机效应模型，对7项报道TC的RCTs[16-18,29,31,33,34]合并结果显示：治疗组TC含量较对照组减低0.28 mmol/L（表4）。采用固定效应模型，对7项报道TG的RCTs[16-18,22,29,31,34]合并结果显示：治疗组TG含量较对照组减低0.13 mmol/L（表4）。采用随机效应模型，对7项报道LDL的RCTs[16,17,22,29,31,33,34]合并结果显示：两组LDL含量差异无统计学意义，即两组治疗方案对改善LDL含量作用无明显差别（表4）。采用随机效应模型，对7项报道HDL的RCTs[16,17,22,29,31,33,34]合并结果显示：两组治疗方案对HDL含量影响无明显差别（表4）。

表3 丹参酮Ⅱ A磺酸钠注射液治疗ACS的心绞痛疗效和心电图疗效

2.3.5 IL-6改善采用随机效应模型，对3项RCTs[11,14,28]的合并结果显示：治疗组IL-6含量较对照组减低1.83 pg/ml（表4）。

2.3.6 TNF改善采用随机效应模型，对4项RCTs[2,29,30,35]的合并结果显示：治疗组TNF含量较对照组减低1.62 ng/ml（表4）。

2.3.7 CRP改善采用固定效应模型，对7项报道常规CRP的RCTs[8,9,21,27,28,31,32]合并结果显示：治疗组CRP含量较对照组减低0.85 mg/L（表4）。采用固定效应模型，对6项报道了hs-CRP的RCTs[11,14,17,29,30,34]合并结果显示：治疗组hs-CRP含量较对照组减低1.24 mg/L（表4）。

2.3.8 不良反应发生情况纳入30项RCTs中6项[6,9,10,13,25,26]提及治疗过程中出现不良反应，虽进行了详细的统计（表5），但均未影响患者继续接受治疗，且两组在治疗后血、尿、便常规及肝、肾功能比较均无明显变化；9项[7,8,14-16,21,24,29,30]报道未见不良反应；余均未提及是否有药物不良反应。说明丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗ACS不良反应少，安全性较好。

表5 纳入RCTs的不良反应情况

2.4 亚组分析与敏感性分析基于改善TC含量亚组分析结果显示：当天数相同（14～15 d），STS 50 mg（1/d）时，两组对TC影响无统计学差异；STS 60 mg（1/d）时，治疗组TC含量较对照组减低0.83 mmol/L（图2），故当剂量不同时不建议强行合并数据进行Meta分析。对纳入研究数不少于10项的结局指标，依次剔除单项研究后行敏感性分析，结果显示单项研究对合并效应量及森林图无实质性影响，提示结果稳定。

2.5 发表偏倚分析对纳入研究数不少于10项的结局指标做漏斗图分析，其中心绞痛疗效漏斗图左侧缺角，呈不对称表现，存在一定的发表偏倚，估计原因与阴性结果未得到发表或存在一些灰色文献未检出有关（图3）。心电图疗效漏斗图显示两侧大致对称，未观察到明显发表偏倚。

3 讨论

本文对STS治疗ACS的疗效和安全性进行了系统评价与Meta分析。结果显示，在常规西药治疗ACS基础上联合应用STS，可以提高心绞痛疗效有效率和心电图疗效改善率，减低全血高切粘度，降低TC、TG、IL-6、TNF-α、CRP及hs-CRP含量，其差异均具有统计学意义；而在降低血浆粘度，降低LDL和HDL含量差异无统计学意义；并且安全性较好。对有异质性的Meta分析通过逐个剔除，来验证合并分析结果的稳定性，均显示对合并结果基本无影响，故认为本Meta分析结果稳定。

图2 使用疗程为14～15 d STS治疗ACS改善TC含量Meta分析森林图

图3 STS治疗ACS心绞痛疗效Meta分析漏斗图

在本文之前虽然有马晓聪等[36]和李静等[37]类似Meta分析发表，但其报道的检索截止时间分别为2014年10月31日和2017年1月，均在本文之前，本文文献检索时间截止到2017年11月27日（更新于2017年12月28日）；前两者的研究对象分别为UAP及老年UAP，本文研究对象为ACS，包含病种更全；前两者在对连续型变量数据进行Meta分析时，均只提取治疗组、对照组干预后的均数和标准差，本文则将同一组别干预前、后的数据进行提取，按照公式合并[38]得到客观上较为精确的数据。本文不仅对不良反应做了定性分析，还就心绞痛疗效、心电图疗效、血液流变学（血浆粘度、全血高切粘度）、血脂（TC、TG、LDL、HDL）、IL-6、TNF和C反应蛋白（常规CRP、hs-CRP）改善情况做了定量分析，评价更全面，对临床指导意义更佳。

相比常规西药治疗，联合使用STS，可以明显提高ACS患者心绞痛疗效总有效率、心电图改善率，降低全血高切粘度、TC、TG、IL-6、TNF-α、CRP及hs-CRP含量，且安全性较好。故基于当前证据，建议临床治疗ACS患者，可以在常规西药治疗基础上联合使用STS，以期取得更佳的临床疗效。

STS作用机制可能为：STS通过上调血管内皮细胞一氧化氮合酶的表达，促进一氧化氮含量增加，改善冠状动脉血管内皮功能、心肌缺血[34]；通过增强心肌缺血区域血流灌注，抑制Na+-K+-ATP酶，清除氧自由基、抗脂质过氧化及膜稳定作用，控制钙离子内流，改善血流变[35]；同时有效抑制炎症细胞的活化及趋化因子、炎症细胞因子的表达，从而降低炎症因子水平，减弱血小板活性，平衡凝血纤溶系统，降低血脂，进而发挥稳定斑块、抗动脉粥样硬化、控制ACS发生发展的作用[39]。

本文存在以下局限性：①本研究为Meta分析，属于二次分析，因此本研究的质量主要取决于纳入研究的整体质量；②纳入研究地点均在中国大陆，且这些研究质量均偏低，使证据外推性受到影响；③尽管采用广泛的检索策略，但部分会议论文及灰色文献无法获取，故可能存在发表偏倚；④大部分文献忽略了用药方案的差异性，STS的使用剂量也在一定程度上影响结果，但由于少有原始文献研究不同剂量间对疗效改善的差异情况，故未能进一步做相关剂量分析。

综上所述，西药常规治疗联合STS治疗ACS取得了不错的临床疗效，且安全性较好。但是由于目前RCTs的总体质量较低，上述结论尚需更多大样本高质量研究予以验证。

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