临床实践指南制定方法--利益冲突的声明和管理

赵明娟，靳英辉，张菁，杨亮，曾宪涛，王强，王行环

在临床实践指南制定过程中，利益冲突的存在可直接影响临床实践指南制定的独立性，并可能降低整个临床实践指南的质量、可信度及权威性，故利益冲突的管理是临床实践指南质量控制的重要因素。近年来，利益冲突的声明与管理逐渐受到国内外指南制定者的高度重视[1]，本文就这一主题进行分析总结，为指南制定者提供参考。

1 利益冲突的定义

利益冲突作为术语首次出现于1949年的法律文书中，1970年被纳入伦理法典[2]。利益冲突是指某人（自然人或法人）在接受委托代表他人作出判断时，其自身利益会干扰他在这个关系中作出合适判断的倾向[2]。不同的领域利益冲突表现形式各异，在临床实践指南制订过程中，利益冲突是一系列可能影响专家成员决策客观性、公平性的个人、专业或经济因素，它可以是实际存在的，也可以是潜在的[3]。

2 利益冲突声明和管理的相关原则

利益冲突的声明和管理是指南制定手册中的重要部分，

综合手册相关内容，其核心原则如下：①指南制定工作中影响个人客观性和独立性的任何利益关系都要声明，其中3部指南手册[5,6,8]明确规定最近3年内所有相关的利益关系需要声明，并持续报告到指南制定完成为止，1部指南手册[10]要求时间是过去5年内，1部指南手册[11]规定时间是2年，其余指南手册未明确规定具体时间；②根据利益冲突调查结果，对参与指南制定人员进行相应的管理，如限制或禁止存在较大或重大利益冲突的人员继续参与指南的制定；③每次指南小组会议上，每个成员的利益冲突声明表都会被总结并告知整个小组，以便该小组成员获悉；④利益冲突的评审结果应清晰地呈现在最终的指南文件中。

3 利益冲突分类

各个指南制定手册对于利益冲突的分类略有差异，3部指南手册[4,6,12]仅按经济对利益冲突分类。但大部分指南[5,7-11]都按经济利益冲突和非经济利益冲突来划分。

指南制定小组和外审组成员及其直系亲属在经济利益冲突方面主要有以下可能情况：①持有某公司的股份或股票、产品或技术专利；②当前或最近与这些机构或组织存在雇佣关系、咨询服务关系、或担任过这些机构的顾问、有偿代言人，包括接受任何旅行、酬金、礼物、职业培训、直接资金支持、研究设备或实验室的研究支持和为个人或机构提供的基金支持等；③成员直系亲属可能涉及的经济利益：有家庭成员在某个产品或技术所属公司工作，而此产品在指南中可能会被推荐使用。

非经济利益冲突主要有以下形式：①个人信念（政治、宗教、思想或其他）；②参与了相关研究和发表工作，优先发表指南制定过程中涉及的研究，如系统评价；③优先公开与指南相关的观点或立场；④个人或家人存在目标疾病或其他问题；⑤与提交或评估文章的人（如作者、评价者、编辑或科学期刊编辑委员会成员）有私人关系（即朋友、配偶、家人、目前或过去的导师、竞争对手等）；⑥社会地位得到提升；⑦学术利益。

表1 Minds[6]指南制定手册利益冲突声明表-人员、机构、角色在临床实践指南制定过程中我将在（ 年 月 日 - 年 月 日）声明以下与公司、组织或团体的经济关系

部分指南制定手册还给出了需要声明的具体经济标准如：Minds[6]提出最近3年，需声明的各项目相关利益若每年超过1百万日元（约合人民币58 472元）则需要声明。WHO[7]提出相关的个人利益高于5000美元（约合人民币31 472元）则需报告，而研究支持[包括超过1000美元的非金钱支持（约合人民币6294元）]都必须公开。英国HIV[9]提出各个与利益相关的项目超过1000英镑（约合人民币8815元）均需要声明。具体的利益声明表（表1～3）。 Minds[6]指南制定手册利益冲突声明表和表4AAN（美国神经病学会）[11]利益冲突声明表。

表2 Minds[6]指南制定手册利益冲突声明表-相关的经济利益冲突声明

表3 Minds[6]指南制定手册利益冲突声明表-经济利益冲突声明的概述和应对策略

4 指南制定过程中利益冲突声明和管理的简要过程

所有指南制定手册均指明在各成员参会前需填写利益声明表，部分指南[7,8,10,11]还详细指出如何对其结果进行评价，以判断是否存在限制或者禁止其参加指南制定过程中的利益冲突。部分指南手册[7,10,13]指出若是存在相关的利益冲突，应该由相关专家组的主席[10]或技术负责人与技术部门主任商讨后[7]决定其是否参与或以何种程度参与指南制定。WHO指南手册[7]指出若参与者与指南推荐的产品或公司存在重大经济利益，那么他们则不能参与指南制定；若参与者与该公司有关联或者他们接受了该公司的研究资助或其他轻度经济利益，他们可参加讨论，但不参与形成指南推荐意见；无相关利益冲突者可全程参与。具体利益冲突管理流程见图1 。

5 结论

表4 AAN（美国神经病学会）[11]利益冲突声明表

5.差旅费是否6.担任期刊编辑、副编辑或是编辑顾问委员会成员是否7.由专利产生的收益，无论目前收入是否已经收到是否8.出版版税是否9.酬金是否10.公司的任职是否11.演讲是否12.其他相关的经济利益是否13.你在临床实践或影像学研究中，是否与本研究的内容、临床参数或指南内容有重叠，如果你研究的结论被广泛采纳及应用，这会增加你的收入？（注意：这是本协议中唯一应用于相关特定研究、临床参数或指南的利益冲突调查项目）如果有的话，请提供详细信息是否注：商业实体：以生产、分销、销售、推销药品、科学产品或医疗器械的营利性企业。个人收入（非本职工作收入所得）：任何有货币价值的，包括股票、酬金、津贴、礼品或差旅费研究支持（Research Support）1.我或任何一个我的直系亲属成员，从以下方面获得经济或物质研究支持或补偿（过去两年内所有的获得支持不论与研究的主题是否相关，都必须声明；对于超过两年的，只需声明与研究主题有关的支持）。14.商业实体是否15.政府组织是否16.学术组织是否注：直系“家庭成员”：任何因与出版稿件或论文的作者有关系而获益的人，这包括作者的直系亲属或与作者关系密切的任何人股票、股权和版税（Stock, Stock Options, and Royalties）我或任何一个我的直系亲属成员（在过去两年中，无论与研究的关系如何，所有收入都必须声明；超过2年时间，只需要声明与研究主题相关的收入）：17.持有股票或股权或在董事会任职时收取费用是否18.获得许可证费用是否19.收到版税报酬或具有从许可或者出售的技术或发明中获得未来版税支付的合同权利(不包含出版费）是否20.持有公司赞助研究中股票或股权，作者或“直系亲属”参与此研究。（这不包括作者或家属持有的共同投资的基金）是否21.持有与医疗实践有关的医疗设备或其他材料的公司的股权。（这不包括作者或家属持有的共同投资的基金）是否我已尽我所能充分完成了这份声明。我理解所有作者必须完成这一声明，如果此内容被接受出版，声明的信息将被公布签名：日期：

图1 WHO指南手册[7]的利益冲突评估和管理

基于循证医学方法制定临床实践指南在我国也得到了逐步开展和重视[14]，高质量的临床实践指南可为医药卫生工作者提供决策依据，达到促进提高卫生保健质量、改善患者结局、节约医疗费用的目的。利益冲突的存在是指南制定过程中重要的潜在偏倚来源[15]，应给予高度重视妥善管理。已有研究对国内部分临床实践指南采用AGREEⅡ工具进行方法学质量评价，结果显示6个领域中“编辑的独立性”得分较低[16]。根据国内临床实践指南利益冲突的现状，王强等[17]建议在临床实践指南制定过程中，所有相关成员均进行利益冲突的声明及相应管理，以提高指南的客观性、科学性和透明性，增加指南的可信度。本研究对于利益冲突管理对策仍然很宽泛，对于如何具体监控利益冲突仍需要根据具体情况进一步调整或修订。

[1]胡晶,詹思延. 中国临床实践指南制定的现状与建议[J]. 中国循证心血管医学杂志,2013,5(3):217-8.

[2]邱仁宗. 利益冲突[J]. 医学与哲学,2001,22(12):21-4．

[3]Rosenfeld RM,Shiffman RN,Robertson P. Clinical Practice Guideline Development Manual:A Quality-Driven Approach for Translating Evidence into Action[J].Otolaryngol Head NeckSurg,2013,148(1suppl):S1-S55

[4]KHA-CARI. KHACARI Guideline Development Manual.2015,Available at: http://www.cari.org.au/docs/KHACARI_Guideline_development_%20manual.pdf

[5]Ministry of Health Malaysia. Manual on Development and Implementation of Evidence-based Clinical Practice Guidelines.Putrajaya: MoH; 2015. Available at: http://www.moh.gov.my/english.php/pages/view/117

[6]Minds Guideline Center,Japan Council for Quality Health Care (2014).Minds Handbook for Clinical Practice Guideline Development 2014.Available at: http://www.en.jcqhc.or.jp/

[7]WHO. Handbook for Guideline Development. 2014. Avaliable at:http://www.who.int/publications/guidelines/handbook_2nd_ed.pdf?ua=1

[8]USPSTF. Procedure Manual. 2015. Available at: https://search.usprev entiveservicestaskforce.org/search?q=procedure+manual&entqr=0&o utput=xml_no_dtd&proxystylesheet=USPSTF_frontend&client=USP STF_frontend&site=USPSTF_Collection&x=10&y=15

[9]BHIVS. BHIVS Guideline Development Manual. 2014. Available at:http://www.bhiva.org/GuidelineDevelopmentManual.aspx

[10]CCO. Program in Envidence-Based Care Handbook.2012.Available at: https://www.cancercareontario.ca/sites/ccocancercare/files/PEBCHandbook.pdf

[11]AAN. Clinical practice guideline process manual. 2011. Avaliabel at:http://tools.aan.com/globals/axon/assets/9023.pdf

[12]ESC. Recommendations for Guidelines Production. 2010. Available at: https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Guidelines-and-National-Cardiac-Societies

[13]ACOEM. Practice Guidelines Methodology. 2017. Available at: http://www.acoem.org/uploadedFiles/Knowledge_Centers/Practice_Guidelines/ACOEM%20Practice%20Guidelines%20Metho dology.pdf

[14]王行环,主编. 循证临床实践指南的研发与评价. 北京:中国协和医科大学出版社,2016.

[15]GPAC. GPAC handbook-clinical practice guidelines and protocols by the guidelines and protocols advisory committee[J]. British Columbia:GPAC,2012:18-20

[16]曾宪涛,吴凡,邬兰,等. 中国口腔医学领域临床实践指南的循证评价[J]. 中国循证医学杂志,2015,15(3):264-9.

[17]王强,黄超,李俊,等. 2017年中国发布的临床实践指南中利益冲突与经济学证据的调查分析[J]. 中国循证医学杂志,2018,18(4):379-87.