宫腔镜手术后联合大剂量戊酸雌二醇治疗重度宫腔粘连的临床研究

任 旭 付霞霏

宫腔粘连(Intrauterine Adhesions，IUA)是指各种原因造成的子宫内膜基底层受损，从而导致的内膜纤维化和肌壁间的粘连。该病临床表现为周期性腹痛、月经过少或闭经以及不孕症等，且近年来发病率居高不降，严重影响着女性的生殖健康。宫腔镜下宫腔粘连分离术(Transcervical Resection of Adhesions，TCRA) 可以针对性地分离或切除宫腔粘连，是治疗 IUA 的标准术式，术后患者常可短期内恢复正常月经周期和月经量，改善生殖功能。但重度IUA患者临床症状较重，预后较差，术后再粘连发生率高，是妇产科医生的棘手难题。因此寻找合适的治疗方法对于重度IUA患者势在必行[1]。

珊德拉夫人啜饮着浓浓的黑咖啡说，我想，我母亲一定喜欢她那个时代，不然她不会做了这么多套精美绝伦的衣服。上帝赐予我和母亲一样的身材，我就穿着她的衣服，用她喜欢的方式来旅行和游览，这就等于延长了她的生命。我用这种怀念方式，让她在天堂微笑。

TCRA术+上环术后周期性给予戊酸雌二醇(Estradiol Valerate，E2V)可促使子宫内膜修复增生，预防再粘连的发生，但E2V的使用剂量及使用时间尚无定论。本研究通过给予中重度IUA患者不同剂量的雌激素周期治疗，观察其对宫腔镜术后宫腔粘连状况的影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择 2015年 1月—2017 年 1 月于我院及南方医科大学珠江医院因月经过少或闭经在妇科就诊，宫腔镜检查诊断为重度宫腔粘连的患者共62例。这些患者均行TCRA术成功分离粘连(即术后可见基本正常宫腔形态)，并于宫腔留置圆形金属节育器1枚，年龄20～43岁，平均 (30.6±3.58)岁。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 患者已排除内分泌因素引起的月经异常，性激素水平均在正常范围，且均无雌激素使用禁忌证。

1.2.2 治疗及分组方法 有月经者于月经干净后7 d 内行 TCRA手术，闭经者随时可行手术。术前4～6 h常规放置米索前列醇400 μg，术中用Hegar扩宫棒将宫颈依次扩张至10号，TCRA手术采用分离器钝性分离、针状电极或电切环电切分离等方式，必要时需在腹腔镜或B超监视下进行分离。观察组均于术后第2天开始口服E2V(补佳乐：1毫克/片，产自拜耳先灵医药)，连服21 d，后10 d加服黄体酮胶囊200 mg/d，连续治疗3个周期。其中观察1组(n=24)给予大剂量口服补佳乐,8 mg/d；观察2组(n=23)给予小剂量口服补佳乐,4 mg/d。对照组(n=15)为未遵医嘱口服药物(或出院即停药)的患者。3组患者的IUA分级、子宫的体积大小、术前子宫内膜的厚度、年龄、月经改变情况均无统计学差异(P>0.05)。

前面结果显示壳聚糖与肉桂醛之间的相互作用随着储藏时间及加热处理而加深.因此，考察处理后肉桂醛/壳聚糖微球中川陈皮素的释放行为.图4显示加热处理会降低川陈皮素的释放率.室温静置处理后，肉桂醛的含量对川陈皮素释放影响不大.加热处理后，肉桂醛含量越高，川陈皮素释放率降低.肉桂醛/壳聚糖微球图片显示50℃处理后微球粒径变小(图5A).从SEM图看出，加热处理后，肉桂醛/壳聚糖微球表面结构更致密，因此降低了川陈皮素的释放 (图5B).

（2）在开挖区域平整处理后，施工人员可在预裂线前后1.2m范围内进行基岩面清理作业。在基岩面清理完毕后，工程监理人员可依据设计方案，对放线点测量坐标进行再次审核。随后进行逐孔测量。并采用颜色鲜艳的油漆进行孔位标注及编号。需要注意的是，在方位点标注阶段，需要选择距离预裂线3.5m位置，在已固定钢管上进行预裂孔方位点设置。并控制预裂孔孔位偏差在5.0%孔距以下，孔深超欠误差在±4.5cm之间，孔倾角偏差在±1.0%孔深左右；而在爆破孔设置期间，由于该高拱坝拱肩槽开挖方式为发散式布孔模式。孔口间距及孔底间距应在1.8～2.0m之间。

3组在TCRA术后的第3个周期治疗时，口服补佳乐的观察1组和观察2组于加服黄体酮前，术后未用药的对照组于术后第75天，分别经阴道B超进行子宫内膜厚度的测定。结果显示观察1组子宫内膜最厚，对照组最薄，3组分别两两比较，差异均有统计学意义，P<0.05，见表2。

1.2.4 月经恢复情况的疗效评定标准 治愈：月经恢复正常；好转：经量较术前增多，但未达正常水平；无效：经量与术前相比无明显改善，术后宫腔再粘连。并将治愈及好转统一归为有效。经量的测量观察：嘱患者记录每次月经的持续时间、经期所使用的卫生巾片数及浸湿面积，对照比较治疗前后经量的改变情况。

我记得，去年一月，您成为我的新主人。您害怕我着凉，把我裹到衣服里，柔软的衣服散发出洗衣液淡淡的香味；我记得，除夕夜，我很久不能静下来，那是我第一次听鞭炮的声音。您看我受惊了，不断安抚我“只是放鞭炮，不怕”。

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IUA的发生90%源于刮宫操作，尤其是妊娠相关的过度刮宫操作，以及放射线、结核分支杆菌或支原体感染[2]、内源性雌激素低下[3]等因素，导致子宫内膜受损，破坏了子宫内膜基底层的完整性及功能，从而使子宫内膜修复障碍、子宫肌层纤维蛋白原渗出，引起宫腔粘连[4]。近年来由于人们优生优育意识的增强及未婚先孕现象增多等原因导致人工流产率的增加，从而使得人流术后IUA的发生率逐年增高。

2 结果

2.1 月经恢复情况比较

宫腔镜在IUA的诊治中起着不可替代的作用，它不仅是诊断IUA的金标准[5]，宫腔镜下的宫腔粘连分解术(TCRA)还是治疗IUA的标准术式。TCRA是在宫腔镜下准确判断粘连的程度及部位，精准地对粘连进行的分离电切术。TCRA术后短期内可以恢复月经及宫腔的形态，但重度IUA患者由于分离创面大、宫腔正常子宫内膜的覆盖面积小，术后很容易发生宫腔的再次粘连[6]。研究[7]表明TCRA术后成纤维细胞溶解酶活性降低、胶原增生过长，最早术后1个月即已出现炎性渗出、肉芽增生及膜状粘连，此期为瘢痕修复期，如子宫内膜未及时修复，有可能再次发生粘连[8]。同时由于子宫内膜受损后，供应子宫内膜的动脉血管亦出现修复缺损，从而导致雌激素应答不足，这种低雌激素状态也可能促进IUA的再形成。研究发现，IUA术后的复发率为3.1%～23.5%，重度IUA复发率为20.0%～62.5%，并且重度IUA的复发率有升高趋势[9]。

注：3组组间两两比较，均1)P<0.05

2.2 子宫内膜厚度比较

1.2.3 诊断标准 依据欧洲妇科内镜协会(ESGC)有关宫腔粘连的分类标准，将宫腔镜下所见的以下粘连归为重度粘连: 纤维索状粘连致部分宫腔及两侧宫角闭锁，粘连带瘢痕化致宫腔极度变形及狭窄，粘连带致宫腔完全消失。

组别例数子宫内膜厚度1)观察1组248.08±1.26观察2组236.52±1.07对照组154.73±1.31

注：3组组间两两比较，均1)P<0.05

2.3 TCRA术后3个月宫腔镜检查宫腔恢复情况比较

1.2.6 监测指标 所有患者术后定期随访，询问有无副反应，询问临床症状，记录月经恢复情况，术后3个月检查肝功、肾功、血糖、女性激素水平，乳腺B超及阴道超声检查子宫内膜厚度。

表3 各组宫腔镜检查显示的宫腔恢复情况[n(%)]

注：3组组间两两比较，均1)P<0.05

2.4 术后一般情况的比较

三组患者术后3个月复查肝肾功能、空腹血糖均正常范围，血脂无明显升高，凝血功能无明显改变，患者均无明显的胃肠道反应，未出现不规则阴道出血及乳房胀痛，乳腺B超检查均无异常。

3 讨论

综上所述，通过对上述影响因素的分析，不仅对政府部门工作具有重要的启示作用，同时也为公司管理层提供了一定的借鉴参考。尤其是我国在近几年以来加大力度推动私募基金投资的发展，并实施了相应的规范措施，使其无论在完善上市公司治理结构方面，还是在解决与减少投资不足问题方面，都初见成效，而且在进行长远战略投资规划时，应侧重首选私募股权基金。

1.2.5 术后宫腔恢复情况评价标准 TCRA术后3个月进行宫腔镜二次探查，依据宫腔镜下所见判定疗效。治愈：宫腔形态正常，内膜表面光滑，宫腔无粘连，双侧宫角或输卵管开口清晰可见；有效：宫腔形态基本正常，即较术前明显增大，但仍可见部分粘连；无效：宫腔镜下宫腔与分离前无变化或粘连更严重。

如何有效预防重度IUA的TCRA术后再次粘连并促进子宫内膜及时的修补覆盖是我们需要探讨的问题。宫腔镜术后放置宫内避孕环可于宫腔形成物理屏障隔离宫腔创面。有研究发现宫内IUD作为支撑物不仅可以起到屏障作用，而且能够刺激宫腔创面分泌各种生长因子，促进子宫内膜生长，加快修复的进程[10]。虽然TCRA+IUD可以在短时间内缓解IUA的症状，但若无其他干预措施，重度IUA还会很快发生宫腔再次粘连[11]。所以，促进子宫内膜的快速生长是改善重度IUA预后的关键。

子宫内膜的生长与雌激素密不可分，有研究显示，宫腔镜手术后加用雌激素可加速裸露区的上皮化，故术后应用大剂量雌激素使内膜增殖[12]，以便于加速子宫内膜的修复。然而对于重度IUA，大剂量雌激素治疗效果的研究结论尚不统一。也有相关研究报道提出：雌激素剂量超过生理剂量后会导致某些粘连因子生成增加，加重粘连。还有一些动物实验研究发现，高雌激素环境可加速子宫内膜纤维化过程，促进再粘连的发生。

本研究采用戊酸雌二醇(补佳乐)进行研究，该药是临床较为常用的一种外源性雌激素，是人体天然雌激素17-雌二醇的前体，可作预防宫腔粘连[13-14]或IUA术后的补充治疗，但其使用剂量及使用时间尚无统一标准[15-16]。鉴于TCRA术后1个月是子宫内膜修复的关键期，所以我们采用了在TCRA+IUD术后的基础上立即给予大剂量的戊酸雌二醇(E2V)周期治疗的方法。通过观察我们发现，大剂量E2V组的术后月经恢复总有效率、宫腔恢复总有效率显著高于小剂量E2V组及对照组(均P<0.05)；子宫内膜的厚度也较小剂量E2V组及对照组明显增厚(均P<0.05)。故本研究证实，TCRA+IUD+大剂量E2V周期疗法可在短时间内及时修补子宫内膜，恢复宫腔的正常形态，减少宫腔再次粘连的发生率，对于重度IUA有显著疗效。

本研究大剂量E2V组采用于术后第2天即开始应用补佳乐4 mg，q12 h 服药方法，简单方便，患者依从性好。随访证实，大剂量E2V组的患者服药后无明显胃肠道反应，服药3 个月后复诊时查肝肾功能、空腹血糖无明显异常，血脂无明显升高，凝血功能无明显改变，未出现不规则阴道出血及乳房胀痛，乳腺B超检查均无异常。患者均未见血栓性疾病发生，表明8 mg/d的E2V持续用药3个月对凝血功能及血液粘度均无不良影响。本研究证实戊酸雌二醇是一种治疗IUA合适、有效，且较安全的药物。

综上所述，宫腔镜术后联合大剂量E2V周期疗法可显著提高重度宫腔粘连的疗效，是一种安全、可靠的治疗方法，值得临床推广应用。

[1] HEALY M W, SCHEXNAYDER B, CONNELL M T, et al. Intrauterine adhesion prevention after hysteroscopy: A systematic review and meta-analysis[J]. Am J Obstet Gynecol, 2016,215(3):267-275.

[2] 李 琳,蔡凤勤.支原体或衣原体感染与宫腔粘连的研究[J].齐齐哈尔医学院学报,2013,34(3):395-396.

[3] 程龙凤.不同剂量的雌激素对大鼠子宫内膜损伤后修复的影响[J].合肥:安徽医科大学, 2016.

[4] BAREL O, KRAKOV A, PANSKY M, et al. Intrauterine adhesions after hysteroscopic treatment for retained products of conception: What are the risk factors? [J].Fertil Steril, 2015,103(3):775-779.

[5] 王明凯,王蔼明.宫腔粘连的诊断及分类[J].生殖医学杂志, 2014,23(4):334-338.

[6] 叶 红,段 华.宫腔镜宫腔粘连分离术治疗再次宫腔粘连12例临床分析[J].中国微创外科杂志,2016,16(10):911-912, 916.

[7] 王凯怡,董 婕.不同剂量戊酸雌二醇用于中?重度宫腔粘连术后辅助治疗的临床疗效观察[J].生殖与避孕, 2015,35(3):166-171.

[8] 叶淑珠.重度宫腔粘连分离术后应用大剂量戊酸雌二醇的临床观察[J].现代医院,2016,16(5):675-677.

[9] 陈丽影.口服大剂量雌激素对中重度宫腔粘连分离术后预防粘连复发的疗效[J].海峡药学,2016,28(12):200-201.

[10] XIAO S, WAN Y, ZOU F, et al. Prevention of intrauterine adhesion with auto-crosslinked hyaluronic acid gel: A prospective, randomized, controlled clinical study[J]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2015,50(1):32-36.

[11] 叶敏欢,王 黎,方建华,等.子宫中隔电切术后宫腔放置医用生物蛋白胶和水囊的效果分析[J].现代医院,2015,15(3):64-65.

[12] 武巧珍,徐 珺,诸葛飞,等.两种雌激素对去卵巢大鼠子宫内膜的影响[J].安徽医药,2014,18(11):2054-2057.

[13] 程丽琴,吴巧珠,陈凤英,等.稽留流产清宫术后使用小剂量戊酸雌二醇促进子宫内膜修复及降低宫腔粘连的疗效观察[J].中国医药科学,2017,7(3):94-96.

[14] 干 霞.戊酸雌二醇联合醋酸甲羟孕酮预防人流术后宫腔粘连的效果研究[J].中国现代医生,2016,54(36):74-76.

[15] 黄 芳,蒋 竞,赵玲军.大剂量雌激素预防中重度宫腔粘连术后复发的疗效评价[J].中国现代医生,2015,53(8):43-46.

[16] 马剑霞,周 凤,曾贵红.宫腔球囊联合戊酸雌二醇预防宫腔粘连分离术后复发的临床观察[J].中国现代医生,2018,56(1):62-64.