糖皮质激素对激素敏感性与非敏感性支气管哮喘炎症因子的影响

曾 山，熊 彬

(西南医科大学附属医院呼吸内二科，四川泸州 646000)

支气管哮喘(简称哮喘)是一种由多种炎性细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[1]。哮喘患者在一定诱因下可出现急性发作，根据《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[2]中哮喘急性发作时症状严重程度可分为轻、中、重、危重度，对于重度及危重度患者多采用早期静脉给予糖皮质激素治疗，待症状及体征缓解后行激素减量。然而，目前少数患者在激素减量后出现症状再次加重。有研究表明，粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)[3]、白细胞介素-8(IL-8)[4]在急性发作期哮喘患者体内明显增加，且与哮喘急性发作密切相关。本研究旨在探讨急性发作期重度及危重度哮喘患者(激素敏感组与激素不敏感组)症状缓解后、激素减量时血清炎症因子GM-CSF、IL-8是否存在差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取西南医科大学附属医院呼吸内科2016年3月至2017年3月符合诊断标准的哮喘急性发作期重度及以上的39例患者作为研究对象，根据《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[2]诊断标准和哮喘急性发作的病情严重程度分级，并根据第1次静脉激素减量是否成功分为激素敏感组(A组，33例)和激素非敏感组(B组，6例)。A组男19例，女14例，平均年龄(64.76±13.02)岁；B组男4例，女2例，平均年龄(57.17±16.4)岁。本研究经本院伦理委员会审核并批准，所有患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2排除标准 (1)本次急性发作前1个月内使用过糖皮质激素者；(2)有慢性阻塞性肺疾病患者；(3)哮喘合并曲霉菌感染者；(4)妊娠合并哮喘者；(5)中途退出者。

1.3治疗方法 所有患者均在予以合理氧疗[二氧化碳分压(PaCO2)≥70 mm Hg的患者予以机械通气]、解痉、平喘药物治疗的基础上予以甲泼尼龙琥珀酸钠(商品名：甲强龙，规格：40 mg/支，批准文号：H20130301，生产企业：Pfizer Manufacturing Belgium NV)80 mg/d分2次静脉给药，同时予以注射用奥美拉唑注射液(商品名：奥西康，规格：40 mg/支，批准文号：H20059053，厂家：江苏奥赛康药业股份有限公司)80 mg/d分2次静脉给药，以防止胃黏膜损伤。

1.4检测方法

1.4.1动脉血气检测 所有患者均于入院后未予药物治疗前和激素减量24 h后用专用动脉血气针抽取动脉血2 mL，检测动脉血气(血气测量仪：雅培便携式血气分析仪i-STAT300G)。

1.4.2炎症因子(GM-CSF、IL-8)检测 所有患者均于入院后未予药物治疗前和激素减量当天清晨抽取静脉血5 mL于促凝试管中，尽快将标本离心(3 000 r/min)10 min取上清液于EP管，储存于-80 ℃冰箱内待检测。检测方法为酶联免疫吸附试验(试剂盒购于上海西唐生物科技有限公司)，所有操作均按操作流程严格执行。

1.4.3评估方法 (1)激素减量时评估：结合目前临床常用的减量标准与哮喘急性发作期严重程度分级，当患者临床症状、体征达到轻度且动脉血气分析较入院时氧分压(PO2)上升10 mm Hg或大于80 mm Hg、PCO2下降10 mm Hg或小于45 mm Hg时激素减量；(2)减量是否成功的评估：患者症状、体征未再加重，且激素减量后24 h血气分析提示动脉血气分析较激素减量时PO2未再下降且PCO2值未再上升视为激素减量成功。

2 结 果

2.1两组患者动脉血气分析结果比较 见表1。治疗前两组患者动脉血气分析(PO2、PCO2)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者动脉血气分析结果比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗后与治疗前比较，A组动脉血气分析结果差异有统计学意义(P<0.05)，B组差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者动脉血气分析结果比较

2.2两组患者GM-CSF、IL-8水平比较 见表2。治疗前两组患者炎症因子(GM-CSF、IL-8)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者炎症因子比较，差异有统计学意义(P<0.05)；A组炎症因子治疗后与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，B组差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者GM-CSF、IL-8水平比较

3 讨 论

目前,对于哮喘急性发作期患者的主要治疗方案是尽快缓解症状，糖皮质激素是目前缓解症状中最有效的抑制气道炎症的药物，然而目前有少数患者对糖皮质激素治疗不敏感，症状缓解后予以激素减量时易出现症状再次加重。目前哮喘急性发作的机制仍不完全清楚，但较为公认的有免疫-炎症机制。JIANG等[4]的研究表明，GM-CSF、IL-8与哮喘急性发作有一定相关性。

GM-CSF是由巨噬细胞、T细胞、肥大细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌的细胞因子[5]，GM-CSF能够促进嗜酸性粒细胞的激活、成熟并强化其功能[6]。有研究发现，在中、重度哮喘患者痰液中GM-CSF明显升高，且与疾病严重程度密切相关[7]。说明GM-CSF在哮喘急性发作期中、重度及以上的发生过程中起重要调节作用。GM-CSF亦可促进IL-8产生，在给予激素治疗后轻度急性发作期的哮喘患者IL-8水平明显下降，而在重度哮喘患者中其水平仍高[8]。表明重度及以上哮喘急性发作期患者GM-CSF可能有促进作用，进而推动炎性反应的发生和发展。本研究中重度急性发作期哮喘患者在常规解痉平喘药物治疗基础上予糖皮质激素后GM-CSF水平明显下降，A组下降较B组更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。说明GM-CSF在两组患者中对激素的敏感性不一致，而GM-CSF是导致哮喘急性发作的重要炎症因子。因此，当激素非敏感组患者在激素减量时症状出现再次加重可能与体内GM-CSF水平仍然较高有关。

IL-8是由单核巨噬细胞、T淋巴细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等多种细胞分泌的细胞因子[9]，孟佳等[10]的研究表明，急性发作期哮喘患者IL-8水平远远高于健康组，经过激素治疗症状缓解后患者血清IL-8水平仍高于健康者。WANG等[11]的研究表明，地塞米松能够剂量依赖性地抑制IL-8的产生，在激素敏感性及激素抵抗性哮喘患者中，地塞米松对两组患者血清中IL-8的抑制存在明显差异，激素敏感组抑制作用大于激素抵抗组。本研究中糖皮质激素对A组与B组患者血清中IL-8的抑制亦存在明显差异，IL-8可通过诱导嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的迁移和活化，释放炎性介质，诱导黏附分子表达，从而促进气道炎性反应的发生和发展[9]。这可能导致激素非敏感性哮喘患者在症状缓解时因血清中IL-8水平依然较高而出现糖皮质激素减量后症状再次加重的现象。

综上所述，糖皮质激素能有效缓解急性发作期哮喘患者的症状，提高动脉血气分析中PO2、降低PCO2，并抑制血清中GM-CSF、IL-8水平，但激素敏感性与非敏感性支气管哮喘在急性发作期予以激素治疗后症状缓解时体内炎症因子存在差异，激素敏感组炎症因子下降更明显，且差异有统计学意义(P<0.05)，这可能是导致激素非敏感性患者激素减量后症状再次加重的原因。

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[11]WANG M,GAO P,WU X,et al.Impaired anti-inflammatory action of glucocorticoid in neutrophil from patients with steroid-resistant asthma[J].Respir Res,2016,17(1):153-159.