鼻咽癌调强放射治疗后局部与区域复发模式

李博康敏陆颖于斌廖雪银宾颖周平婷杨振东刘康李吉茜王仁生

鼻咽癌是常见的恶性肿瘤，调强放疗（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）可改善患者预后，5年总生存率达80%以上［1-4］。然而部分患者治疗后出现局部和（或）区域复发，5年累计鼻咽和颈部淋巴结复发率为6.0%～18.3%，成为鼻咽癌治疗失败的主要原因之一［5-7］。而有研究发现复发鼻咽癌的临床特征具有多面性［8］。本研究回顾性分析鼻咽癌患者接受IMRT治疗后局部及区域复发的模式，以期为鼻咽癌复发患者早期诊断和制定治疗策略提供依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集2009年1月至2012年12月在广西医科大学第一附属医院、柳州市工人医院、柳州市人民医院诊疗的鼻咽癌患者的临床资料。纳入标准：⑴初治且无远处转移；⑵完成IMRT为基础的放疗或放化疗；⑶治疗前鼻咽和颈部磁共振影像资料完整；⑷治疗前均接受详细体格检查、一般状况评价、血常规、鼻咽纤维镜、胸片、腹部B超等检查，N2～N3期患者行全身骨扫描检查。排除复发及有远处转移者；妊娠期或哺乳期患者；有免疫缺陷病患者；无影像资料或影像资料丢失及近3个月内参与其他临床试验的患者。共645例符合标准纳入研究，其中男性478例，女性167例，年龄18～78岁，中位年龄46岁；临床分期根据 AJCC 分期系统（2010第 7版）［9］：Ⅰ期 16例，Ⅱ期84例，Ⅲ期309例，Ⅳa/b期236例。

1.2 治疗方法

所有患者均接受IMRT治疗。根据磁共振（MR）确定肿瘤范围，在增强CT上勾画靶区，并设计治疗计划［4］。按各中心实际情况，勾画大体肿瘤靶体积（gross tumor volume，GTV），各靶区外扩 3～5 mm 形成计划靶体积（planning target volume，PTV），GTVnx为鼻咽肿瘤靶体积，GTVnx外放5 mm得到PGTVnx；GTVnd为阳性颈部淋巴结靶体积，GTVnd外放0～3 mm为PGTVnd。靶区评价指标：最大剂量（Dmax）、最小剂量（Dmin）、平均剂量（Dmean）、D95（95%靶体积受照剂量）、V95（95%处方剂量照射靶体积）。处方剂量：原发鼻咽肿瘤GTVnx和阳性颈部淋巴结GTVnd均为68～74 Gy，原发肿瘤和阳性颈部淋巴结周围极有可能侵犯或转移的邻近区域，即高危区临床靶区（CTV1）为60～66 Gy，低危临床靶区和颈部淋巴结引流区（CTV2）为50～56 Gy。分割次数 30～33次，1 次/d，每周5次。根据放疗协作组（RTOG）0615和RTOG 0225要求进行危及器官剂量限制和计划评估。645例患者中，单纯放疗82例，同步放化疗181例，同步放化疗+新辅助化疗343例，单纯放疗+新辅助化疗和（或）辅助化疗39例。其中同步放化疗中化疗方案为铂类单药（顺铂、奈达铂和卡铂），新辅助化疗方案或辅助化疗方案为铂类联合方案（紫杉醇联合铂类、紫杉醇+氟尿嘧啶+铂类和氟尿嘧啶联合铂类）。

1.3 鼻咽癌局部复发及区域复发的诊断标准

鼻咽癌局部复发指鼻咽原发病灶经根治性放疗后消失，放疗6个月后出现新病灶，并经病理活检证实，无法获取病理证据者经临床及连续MRI监测证实。鼻咽癌区域复发指阳性颈部淋巴结经根治性放疗后消失，6个月后出现原颈部淋巴结增大或新的淋巴结，经细针穿刺细胞学检查、手术切除后病理证实，或经临床及多种影像学检查证实为复发［10］。

为探索复发肿瘤与原靶区的关系，确认复发区域的放疗剂量，本研究比较局部复发区域的MRI图像和原治疗计划靶区的CT图像。由2位放射科医师勾画复发患者的复发肿瘤区域（Vr），再将Vr重建到原来的首程治疗计划中，对比Vr和原计划中95%等剂量线所包括的体积（V95），分为以下几方面：⑴野内复发：≥95%体积Vr在原靶区95%等剂量曲线范围内；⑵边缘复发：20%≤Vr＜95%在原靶区95%等剂量曲线范围内；⑶野外复发：＜20%Vr在原靶区95%等剂量曲线范围内。

1.4 随访

自确诊之日随访至2016年12月31日，中位随访时间为62个月（11～95个月），随访率为96.6%。主要终点指标包括总生存期（overall survival，OS）、无局部复发生存期（local relapse-free survival，LRFS）、无区域复发生存期（regional recurrence-free survival，RRFS）、无远处转移生存期（distant metastasis-free survival，DMFS）。

1.5 统计学处理

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析，采用Kaplan-Meier法计算生存率，用独立样本t检验比较复发组与未复发组放射剂量的差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 645例鼻咽癌患者复发情况

2.1.1 复发分布情况 645例鼻咽癌患者中复发60例，其中男性41例，女性19例，中位年龄46岁（18～78岁）；根据国际第7版UICC/AJCC分期标准，Ⅱ期11例、Ⅲ期22例、Ⅳ期27例；单纯局部（不包括咽后淋巴结）复发33例，区域复发23例，局部+区域复发4例；原GTV区域野内复发56例，放疗剂量为70～74 Gy；GTV 区域边缘复发 3 例，剂量为 54～66 Gy；仅1例属于野外复发。

2.1.2 复发时间 60例复发患者首次复发距首程治疗结束的时间为9～75个月，中位复发时间为27个月，其中复发时间＞6个月≤12个月6例，＞12个月≤18个月15例，＞18个月≤24个月6例，＞24个月≤60个月31例；＞60个月≤120个月2例。其中2年内累积复发27例。

2.1.3 复发率 60例复发患者中49例复发出现在治疗结束后3年内。1年、3年、5年复发率分别为0.9%、6.5%、9.0%，总局部控制率分别为99.1%、93.4%、90.1%。

2.2 645例鼻咽癌患者生存分析

5年总生存率为84.2%，无区域复发生存率为94.4%，无局部复发生存率为90.1%，无远处转移生存率为82.8%。生存曲线见图1。

2.3 局部复发与区域复发的剂量学分析

33例单纯局部（不包括咽后淋巴结）复发患者的首程调强放疗计划中，PGTVnx首程平均Dmin为63.57 Gy（46.17～71.72 Gy），Dmean 为 73.89 Gy（71.96～76.45 Gy），平均 D95为 69.70 Gy（66.65～73.50 Gy）。23例颈部淋巴结复发均为颈部淋巴结转移高发区，PGTVnd首程放疗平均 Dmin为 59.95 Gy（41.48～73.48 Gy）。复发患者PGTVnd的Dmin较未复发患者剂量小（P=0.005）。复发患者PGTVnd和PGTVnx的Dmean、Dmax、D95、V95与未复发患者比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

图1 645例鼻咽癌患者5年生存曲线

表1 复发及未复发患者首程调强放疗计划靶区受照剂量及体积

3 讨论

以IMRT治疗为主的综合治疗显著改善了鼻咽癌患者的预后，Zeng等［11］报道鼻咽癌患者行IMRT后，5 年 LRFS、DMFS、DFS、DSS 和 OS 分 别 为 92.3%、83.6%、76.4%、85.1%和83.7%。本研究645例接受IMRT治疗的鼻咽癌患者 5年 OS、RRFS、LRFS和DMFS分别为84.2%、94.4%、90.1%和82.8%，与文献报道的5年生存情况相似，可见IMRT治疗可取得较好疗效。但局部和（或）区域复发仍是鼻咽癌治疗失败的主要原因之一。

对于复发鼻咽癌患者，其年龄、性别及复发时间间隔值得关注。据报道［12］，复发鼻咽癌患者中位年龄为43.8～48岁，中位复发时间为2年左右。男女复发比例约为2.5∶1［13］。本研究回顾性分析的645例鼻咽癌患者，复发60例，中位复发年龄为46岁，男性复发例数较女性多，比例约为2.16∶1。与上述研究结果大致相符。李嘉欣等［14］分析337例首次复发鼻咽癌患者资料，发现2年内累积复发病例占48.7%，5年内的复发例数占83.1%。本组研究49例患者的局部失败出现在治疗后3年内，其中31例首次复发距首程治疗结束的时间＞24个月≤60个月。可见，鼻咽癌患者治疗结束后5年内随诊对预后意义重大，建议治疗结束后3年内每3个月复查1次，3～5年内每半年复查1次，5年后每年复查1次。

鼻咽癌放疗后局部复发由多方面原因引起，有局部和区域复发表现。文献报道在常规放疗时代，复发原因主要包括肿瘤生物学特性（如肿瘤克隆源细胞群不敏感性）、临床分期和治疗技术等。但IMRT技术可改善剂量分布，减少了局部晚期患者由于剂量不足引起的局部复发，本研究复发病例符合这一特点。常规放疗的局部复发以低剂量区边缘复发多见，而本研究与Ng等［15］报道的IMRT局部复发均以高剂量区的野内复发为主，本研究60例局部复发患者中，56例为高剂量的GTV区域野内复发，且大多为T3和T4期患者，提示鼻咽癌患者接受IMRT治疗后出现局部或区域复发主要与肿瘤耐受及放射抵抗有关。

本研究单纯局部复发33例，其首程调强放疗计划中，PGTVnx平均Dmin为63.57 Gy，平均Dmean为73.89 Gy，平均 D95为 69.70 Gy，PGTVnd和PGTVnx的Dmean、Dmax、D95、V95在复发病例与未复发病例中的差异无统计学意义。然而，在23例区域复发患者的首程放疗计划中，PGTVnd平均Dmin为59.95 Gy。分析显示，复发病例PGTVnd Dmin较未复发病例剂量小，但两组Dmean、Dmax、D95和V95差异无统计学意义。考虑可能IMRT具有更好的物理适形剂量分布和野外剂量梯度陡峭性，提升了剂量分布的合理性，更好地满足了靶区剂量要求。提示对于接受IMRT治疗的鼻咽癌患者，增加放疗剂量并不能减少局部区域复发。

本研究结果显示，鼻咽癌患者接受IMRT治疗后，复发主要出现在治疗结束后3年内，男性多见，复发模式以野内复发为主。因此，在IMRT时代如何提高放射敏感性及针对个体差异制订个体化治疗方案，改善鼻咽癌患者预后，值得深入研究。

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