西妥昔单抗联合Xelox方案对结肠癌术后肝转移的影响及机制

余峰彬，王光华

(攀枝花学院附属医院，四川攀枝花617000)

有研究显示，15%～75%的结肠癌患者就诊时已存在肝转移，20%的患者术后可出现肝转移[1]。研究证实，细胞因子IL-10、IL-12、IL-17可参与了结肠癌的复发和转移[2,3]。Xelox方案是目前治疗转移性结肠癌的常用化疗方案，但其不良反应较大[4]。为西妥昔单抗人鼠嵌合性IgGⅠ型单克隆抗体，其作用靶点为表皮生长因子受体(EGFR)，可抑制肿瘤进展[5,6]，但目前其在结肠癌术后肝转移治疗中的应用较少。本研究探讨西妥昔单抗联合Xelox方案对结肠癌术后肝转移的影响及其机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年3月～2017年3月攀枝花学院附属医院收治的结肠癌术后肝转移患者100例，男56例、女44例，年龄46～77(62.73±8.40)岁，左半结肠癌49例、右半结肠癌44例、横结肠癌7例，TNM分期Ⅱ期32例、Ⅲ期49例、Ⅳ期19例。纳入标准：①符合结肠癌诊断标准[7]，根据MRI、CT诊断为肝转移，并通过术后病理学检查确诊；②肝转移病灶数目≥4个，或直径>5 cm，无法通过手术切除；③均行结肠癌原发灶切除术，肝脏转移灶未处理；④Kamofsky评分[8]≥60分，预计生存期>3个月；⑤患者或其家属知情同意。排除标准：①近4周内接受过放化疗者；②存在其他脏器转移者；③血尿常规、心电图、肝肾功能等存在异常者；④有化疗禁忌证者；⑤对研究药物过敏者。随机将患者分为观察组和对照组，每组50例。两组性别、年龄等一般资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均给予Xelox方案化疗：第1天，静滴奥沙利铂130 mg/m2；第1～14天，口服卡倍他滨800 mg/m2，2次/d。观察组同步静滴西妥昔单抗(给药前30 min肌注盐酸异丙嗪25 mg、静推地塞米松5 mg)，首次剂量为400 mg/m2，120 min内滴完；之后降低剂量为每周250 mg/m2，60 min内滴完。14天为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.3 相关指标观察 ①治疗效果：治疗结束时参照WHO疗效评定标准[9]评价近期疗效。完全缓解：肿瘤转移灶完全消失，维持时间≥4周；部分缓解：肿瘤转移灶缩小≥50%，维持时间≥4周；疾病稳定，肿瘤转移灶缩小<50%，或增大<25%，无新病灶产生；疾病进展：肿瘤转移灶增大≥25%，或有新病灶产生。完全缓解、部分缓解均计为缓解。②外周血IL-10、IL-12、IL-17水平：两组分别于治疗前后采集外周血5 mL，采用ELISA法检测IL-10、IL-12、IL-17，试剂盒均购于美国EB公司，仪器为CX7生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)。③ 生活质量：治疗前后行Kamofsky评分。④不良反应：统计两组治疗期间不良反应情况。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组与对照组疾病总缓解率分别为58.00%、36.00%(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效情况[例(%)]

2.2 两组治疗前后外周血IL-10、IL-12、IL-17水平比较 两组治疗前外周血IL-10、IL-12、IL-17水平比较P均>0.05；两组治疗后外周血IL-10、IL-17水平均较治疗前降低，IL-12水平均较治疗前升高(P均<0.05)，且观察组上述指标变化更显著(P均<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后外周血IL-10、IL-12、IL-17水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.3 两组治疗前后Kamofsky评分比较 两组治疗前Kamofsky评分比较P>0.05；两组治疗后Kamofsky评分较治疗前升高，且观察组高于对照组(P均<0.05)。见表3。

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组治疗期间白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、皮疹、口腔黏膜炎、神经毒性及骨髓抑制发生率比较P均>0.05。见表4。

表4 两组不良反应情况[例(%)]

3 讨论

近年来，Xelox方案已成为结肠癌术后肝转移的一线化疗方案，其与传统FOLFOX4方案的疗效相似，但治疗费用更低，患者受益率更高。但由于肿瘤患者多存在个体差异，部分患者不良反应较重，在一定程度上影响化疗效果，甚至导致化疗失败[10，11]。

EGFR是人表皮生长因子受体家族的重要成员之一，其在头颈部肿瘤、结肠癌等恶性肿瘤中高表达，且与肿瘤细胞侵袭、转移、血管生成等关系密切。西妥昔单抗是IgGⅠ型单克隆抗体，对EGFR具有特异性阻断作用，且对内源性配体和EGFR的结合具有竞争性抑制作用，近年来逐渐用于肿瘤化疗。研究发现，西妥昔单抗可明显提高头颈部肿瘤患者的中位生存期[12]；FOLFIRI 化疗方案联用西妥昔单抗可提高晚期结肠癌患者的疾病缓解率[13]。Ikeda等[14]研究显示，西妥昔单抗可提高紫杉类、铂类等肿瘤药物的抗肿瘤活性，增加耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感性。本研究结果显示，Xelox方案联合西妥昔单抗治疗结肠癌术后肝转移患者的疾病缓解率明显高于单独使用Xelox方案者。提示西妥昔单抗可能通过阻断EGFR抑制肿瘤细胞生长，西妥昔单抗可与化疗药物产生协同作用。本研究观察组治疗后Kamofsky评分高于对照组，说明Xelox方案联合西妥昔单抗有助于提高患者生活质量。治疗过程中两组不良反应发生率比较差异均无统计学意义，提示联合西妥昔单抗并未增加药物毒副反应，安全性较高。

研究发现，肿瘤患者常合并细胞免疫功能抑制。IL-10在临床上具有双向免疫效果，主要为免疫抑制。IL-12可促进活化的CD4+/CD8+T细胞、NK细胞增殖，活化的Th1细胞可产生IL-2、IL-3、干扰素γ(IFN-γ)等，诱导细胞所介导的免疫功能，使INF-γ、IL-2的抗肿瘤效果增加[15，16]。秦建民等[17]报道，在结肠癌术后肝转移患者中，IL-10表达明显高于、IL-12表达明显低于健康人群和术后无肝转移的肝癌患者，提示二者均参与结肠癌术后肝转移的发生、发展。Villalba等[18]研究显示，保持IL-10/IL-12平衡有助于纠正机体免疫状态和细胞因子紊乱，改善肝癌患者预后。IL-17广泛表达于机体中性粒细胞、T细胞，目前已被证实参与自身免疫性疾病、多种炎症疾病及肿瘤的发生，具有强大的招募中性粒细胞、促进细胞释放炎性因子、促细胞增殖等作用[19，20]。本研究结果显示，两组治疗后外周血IL-10、IL-17水平均降低，IL-12水平均升高，且观察组变化更显著；提示Xelox方案联合西妥昔单抗更有利于维持IL-10/IL-12平衡、降低IL-17水平。

综上所述，西妥昔单抗联合Xelox方案可改善结肠癌术后肝转移患者的生活质量，并未增加不良反应；其作用机制可能与调节外周血IL-10、IL-12、IL-17水平有关。

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