不同方案新辅助化疗前后Ki-67、HER-2变化及其临床意义

谭晶波* 宋艳利 程 林 张宏伟

（大连市第三人民医院乳腺外科，辽宁 大连 116033）

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤。因经济、文化等因素影响，很大一部分女性就医时已处于局部晚期。NCT因可降低肿瘤的临床分期、减小原发灶及微小转移灶、了解药物敏感性，提高综合疗效等因素而应用于乳腺癌。Ki-67、HER-2的表达被认为与细胞增殖有关。本文通过分析123例局部晚期乳腺癌患者的临床资料，探讨Ki-67、HER-2与不同方案NCT的疗效关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2010年1月至2016年4月于我院治疗的123例Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者。化疗前经粗针穿刺取得病理和免疫组化结果。病理分型浸润性导管癌98例，浸润性小叶癌19例，其他特殊类型乳腺癌6例；入组患者中位年龄为46岁（28～68岁）；ECOG评分为0～2分。123例患者均未发现远处转移；NCT前未进行抗肿瘤治疗；无器官移植或重要脏器功能障碍病史。

1.2 NCT方案及手术方式：59例患者采用ET方案：表柔比星75 mg/m2，d1静脉滴注；多西他赛75 mg/m2，d1静脉滴注。64例患者采用CE续贯T方案：CTX：500 mg/m2，d1静脉滴注；表柔比星75 mg/m2，d1静脉滴注；四周期后序贯多西他赛100 mg/m2，d1静脉滴注。每21 d重复1次，共经4～8个周期化疗后手术，若术前已完成所有周期化疗，则术后不再给予化疗。患者在NCT结束后2周内接受手术治疗，其中90例患者接受改良根治术，33例患者接受保乳术。

1.3 免疫组化判定判定标准：化疗前粗针穿刺活检标本由本院病理科采用全自动免疫组化机进行检测。HER2判定标准：IHC 3+为阳性，0～1+为阴性，2+进行FISH检测，FISH基因拷贝数扩增＞2.2被认定为阳性。Ki67判定：阳性细胞指细胞核染色为淡黄至棕黄色，于400倍光镜下检查，随机选择10个视野，每个视野计数500个细胞，计算Ki67阳性细胞数占总细胞数的比例。本研究定义Ki67 指数＜20%为低表达，Ki67指数≥20%为高表达。pCR定义：术后乳腺组织中未发现浸润性癌细胞，或仅残存原位癌成分，且腋窝转移性淋巴结病变完全消失。

1.4 统计学方法：采用SPSS15.0软件进行统计，采用χ2检验，P＜0.05有统计学意义。

2 结 果

2.1 ET方案新辅助化疗前后Ki-67、HER-2变化与疗效关系：ET方案新辅助化疗前Ki-67的高表达率为66.10%（39/59），低表达率为33.90%（20/59）；化疗后Ki-67的高表达率为15.25%（9/59），低表达率为84.75%（50/59），ET方案新辅助化疗可显著降低Ki-67的阳性表达率（P＜0.05）。Ki-67高表达组pCR率17.95%（7/39）优于Ki-67低表达组 0%（0/20）；化疗前HER-2阳性表达率为44.07%（26/59），化疗后阳性表达率为35.60%（21/59），差异无统计学意义。见表1。

表1 ET方案新辅助化疗前后Ki-67、HER-2变化与化疗疗效的关系

2.2 CE序贯T方案新辅助化疗前后Ki-67、HER-2变化与疗效关系：CE续贯T方案新辅助化疗前Ki-67的高表达率为60.94%（39/64），低表达率为39.06%（25/64）；化疗后Ki-67的高表达率为12.50%（8/64），低表达率为87.50%（56/64），CE续贯T方案新辅助化疗可显著降低Ki-67的阳性表达率（P＜0.05）。Ki-67高表达组pCR率15.38%（6/39）优于Ki-67低表达组0%（0/25）；化疗前HER-2阳性表达率为43.75%（28/64），化疗后阳性表达率为37.5%（24/64）。差异无统计学意义。见表2。

表2 CE续贯T方案新辅助化疗前后Ki-67、HER-2变化与疗效的关系

2.3 ET方案与CE续贯T方案毒性及疗效比较：ET方案及CE序贯T方案主要不良反应是骨髓抑制及恶心呕吐两方面，且ET方案强于CE续贯T方案，差异有统计学意义。但在疗效方面二者无统计学差异。肝功能异常多为轻度，肾毒性、心脏毒性和神经毒性不明显。经地塞米松口服预防过敏反应后二者均无过敏反应发生。无治疗相关死亡病例发生。见表3。

表3 ET方案与CE续贯T方案毒性及疗效比较

2.4 Ki67下降组pCR率比较：123例患者化疗后Ki-67表达下降率达78.20%，下降组pCR率21.31% (13/61) 优于未下降组 0% (0/17) ；见表4。

表4 Ki67下降组pCR率比较

3 讨 论

目前认为乳腺癌是一全身性疾病，乳腺癌确诊时5%～15%已有远处器官转移，50%～60%可能潜在微小转移[1]。NSABPB-18研究发现新辅助化疗后达到pCR的患者比未达pCR的患者具有更高的OS和DFS率[2]，因此新辅助化疗后达到pCR被认为是评价患者预后的重要的指标。目前乳腺癌一线治疗最常用蒽环类及紫杉类药物。研究表明，含有蒽环类药物的方案对Ⅲ期乳腺癌患者的pCR率可达3.5%～7.1%，蒽环类基础上加紫杉醇类能提高率pCR6%～16%[3]。本研究提示无论ET方案还是CE序贯T方案pCR率与此相一致，二者无统计学差异。两种方案的毒性主要集中在骨髓抑制及恶心呕吐，但ET方案强于CE续贯T方案。故续贯方案较ET方案耐受性更好，易于被患者接受。

Ki67是一种细胞核内分裂增殖相关蛋白，与乳腺癌的发生、发展、细胞周期调节机制以及细胞凋亡有密切联系。在细胞周期S、G1、G2、M期均有表达，G0期缺如，其半衰期短暂，常作为肿瘤细胞增殖活性的可靠标记[4]。Klintman 等[5]研究证实Ki-67的表达阳性率随临床分期升高而升高，说明肿瘤细胞增殖活性越强、恶性程度越高。化学药物是通过干扰细胞增殖起作用的，生长分数越高的肿瘤细胞化疗越敏感。本研究表明，Ki-67高表达组患者经新辅助化疗pCR率高，对化疗更敏感。新辅助化疗后Ki67下降组出现更高的pCR率。卫燕等回顾分析143例新辅助化疗乳腺癌临床资料，以Ki67表达水平＞25%为高表达，观察到其与病理缓解之间有线性趋势[6]。

HER-2是属于表皮生长因子受体家族的一员，是维持正常细胞调节、细胞增殖和分化的重要介质，其激活后具有肿瘤转化活性，与乳腺癌等多种肿瘤发生发展、药物抵抗等密切相关，其过度表达预示乳腺癌预后不良。本研究经新辅助化疗后HER-2与疗效无统计学差异，与Bao H等研究结果一致。提示对HER-2阳性表达的乳腺癌患者，应及早联合曲妥珠单抗分子靶向治疗是至关重要。Perou等证实靶向治疗联合化疗可降低HER-2阳性表达的乳腺癌患者的复发及转移[7]。但刘钊等研究认为Her-2阳性是预测pCR的独立变量[8]。本研究因病例数较少，尚需进一步研究。

本研究通过观察经ET方案及CE续贯T方案进行新辅助化疗的123例乳腺癌患者，化疗前后Ki-67、HER-2变化，发现Ki67高表达者疗效明显强于低表达者，Ki67下降组伴随着高pCR率。但HER-2新辅助化疗前后无明显变化，则强调了靶向治疗的重要性。ET方案虽与CE续贯T方案具有相同的疗效，但其不良反应明显强于后者，故后者具有更好的临床耐受性。目前关于Ki67、Her-2预测价值意见不一，由于本组例数有限，还需要更多病例及更有效的方法进行验证。

[1] 李树玲.乳腺肿瘤学[M].北京:科学技术文献出版社,2000:379-343.

[2] Kong X,Moran MS,zhang N,et al:Meta analysis confirms achieving pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy predicts favourable prognosis for breast cancer patients[J]. Eur J Caner,2011,47:2084-2090.

[3] Shinizu C,Aidom Kouno T.Current trends and controversies over pre-operative chemotherapy for women with operable breast cancer[J].Jpn J Clin Oncol,2007,37(1):1-8.

[4] Tancher S,Rudas M,Mader RM,et al.Doweneed HER2/neu testing for all patients with primary breast carcinoma[J].Cancer,2003,98(12):2547-2553.

[5] Klintman M,Bendahl PO,Grabau D,et al. The prognostic value of Ki67 is dependent on estrogen receptor status and histological grade in premennopausal patients with node-negative breast[J].Modern Pathology,2010,23(2):251-259.

[6] 卫燕,李金峰,王天峰,等.激素受体和Ki67的表达与乳腺癌蒽环类新辅助化疗疗效的相关性[J].北京大学学报(医学版),2007,39(5):481-483.

[7] Perou CM. Molecular stratification of triple-negative breast cancer[J].Oncologist,2011,16(S):61-70.

[8] 刘钊,尉承泽.乳腺癌新辅助化疗疗效与临床特征的相关性研究[J].军事医学,2013,37(9):700-703.