唑来磷酸预防肺癌扩散的初步临床研究

卞来兰，黄建戈，历风元

肺癌是临床上较为常见的一种恶性肿瘤，且具有较高的骨转移率，癌细胞发生骨转移后会引起病理性骨折、高钙血症，顽固性疼痛等，给患者的生活质量及生存率造成严重影响[1]。有研究表明，双磷酸盐已成为了临床上治疗和预防骨转移的标准化治疗药物，可有效抑制破骨细胞骨及再吸收的活性，促进破骨细胞凋亡，另外还有抑制肿瘤细胞活性，抗血管生成作用等[2]。因此，本实验对确诊为晚期肺癌的患者在GC方案化疗的基础上加用唑来膦酸，了解其血液中血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor，FGF）的水平，旨在探讨其是否能够预防肺癌扩散，为提高肺癌的诊治水平提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月～2017年8月期间本院呼吸科收治的肺癌患者20例作为研究对象。随机将20例患者分为对照组与治疗组，各10例。对照组：男6例，女4例，年龄33～78岁，平均年龄（56.84±5.28）岁；肿瘤分型：鳞癌患者3例，腺癌患者6例，腺鳞癌患者1例。治疗组：男7例，女3例，年龄32～78岁，平均年龄（56.57±5.31）岁；肿瘤分型：鳞癌患者2例，腺癌患者7例，腺鳞癌患者1例。两组患者的性别、年龄及肿瘤分型的临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组治疗方法：采用吉西他滨+顺铂（GC）方案化疗，在1、8 d进行吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030105）静脉滴注，第1天静脉滴注顺铂（Hospira Australia Pty Ltd，国药准字H20140372），以21 d为1个周期，持续2个周期。治疗组在 GC方案化疗的基础上静脉注射4 mg唑来膦酸（国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20041955）4 mg加入到100 ml浓度为0.9%的氯化钠注射液中行15 min以上的静脉滴注。

1.3 监测指标 采用酶联免疫法（E-LISA法）检测两组治疗前及治疗后血液中VFEG及FGF水平[3]。

1.4 统计学方法 本次实验数据采用SPSS 18.0软件进行数据处理，计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组VEGF水平比较 对照组患者治疗前后VEGF水平比较差异无统计学意义；治疗组患者治疗后VEGF水平明显下降，且明显低于对照组治疗后，数据差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后血液中VEGF水平比较（x±s）

2.2 两组患者治疗前后血液中FGF水平比较 对照组患者治疗前后FGF水平比较差异无统计学意义；治疗组患者治疗后FGF水平明显下降，且明显低于对照组治疗后，数据差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后血液中FGF水平比较（x±s）

3 讨论

随着我国医疗技术的发展进步，关于肺癌的诊治水平也得到了极大的提升，然而对于不满足根治术或已经发生远处转移的肺癌患者而言，治疗效果却难以令人满意[4]。约七成以上的肺癌患者尽管接受较为系统规范的手术与放化疗方案后，依然会在半年内发生肿瘤细胞的多处重要脏器的复发或转移，部分患者还存在治疗与转移同步发生的情况，最终使病情迅速恶化，生命进入倒计时[5]。

有研究表明[6]，血管内皮生长因子（VEGF）是细胞外调节蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinase，ERK）的一个重要靶基因产物。作为一种特异的血管内皮细胞刺激因子，VEGF能够较好地诱导血管内皮细胞迅速增殖，加快瘤组织形成新生血管；同时，VEGF还有利于增加血管通透性，加快了肿瘤的转移、扩散。根据现有的肿瘤学理论，VEGF在肿瘤的发生与转移中发挥了重要的调控作用，影响了肿瘤血管的生成进程。FGF是一种由垂体和下丘脑分泌的多肽。通常家族成员具有相同的核心结构，能够调节细胞增殖、迁移和分化，参与组织修复、损伤应答、血糖血脂代谢及中枢和周围神经系统中的信号转导[7]。从生理病理角度分析，FGF在肿瘤的发生与转移的作用日益得到人们的重视。

唑来膦酸属于一种新型的第三代双膦酸盐类药物，通过降低外周循环中VEGF、碱性成纤维细胞生长因子和基质金属蛋白酶-2的水平来发挥抗血管生成和抑制肿瘤细胞骨侵袭的作用[8]。同时，还能够有效抵制破骨细胞活性，进一步促使破骨细胞自行凋亡，达到控制肿瘤细胞骨吸收的目的。唑来膦酸临床上主要用于治疗恶性高钙血症、肿瘤细胞骨转移的治疗方面。通过临床研究证实，唑来膦酸具有潜在抗肿瘤作用，尤其在治疗多发性骨髓瘤，乳腺癌、前列腺癌、肺癌等恶性肿瘤方面，其临床疗效也得到人们的关注[9]。患者采用唑来膦酸治疗后，较好地抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质，抑制新生血管形成有效地延长患者的总生存时间和无病生存期。

本研究结果表明经唑来磷酸治疗后，患者血液中VEGF、FGF水平均较治疗前明显降低，且明显低于对照组患者，该结果说明唑来磷酸可以减少肿瘤中VEGF、FGF等血管生长因子的释放，而VEGF、FGF是肿瘤生长中的重要生长因子，对肿瘤的转移、扩散起着重要重要，因此我们推测唑来磷酸可能具有预防肺癌扩散的作用，但仍需通过进一步的随访，观察肺癌患者的总生存时间和无病生存期以及是否有转移等证实。

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