偏头痛患者的脑白质疏松程度对其认知水平的影响

李昱，王禹，丛玲，甄爽

（齐齐哈尔医学院附属第三医院 神经内二科，黑龙江 齐齐哈尔 161000）

偏头痛是临床最常见的原发性头痛类型，发作性中重度、搏动样的偏侧头痛是其临床特征，常持续4～72 h，可伴有恶性、呕吐，好发于女性患者。即使经过治疗，不少患者的控制效果不佳，甚至终身受其干扰，严重影响其生活和工作[1]。偏头痛包括无先兆偏头痛（migraine without aura, MOA）、有先兆偏头痛（migraine with aura, MA）、儿童周期性偏头痛及视网膜性偏头痛等多种亚型。其中MOA最常见，发作前无先兆症状，其次是MA，发作前常有视觉先兆、感觉先兆、言语先兆或运动先兆等。脑白质疏松（leukoaraiosis, LA）属于影像学诊断术语，指侧脑室周围或皮质下白质中出现点状或斑片状的异常病变，常发生在脑缺血缺氧或低灌注情况下，尤其好发于老年人群。国内外有多个研究[2-3]表明，偏头痛患者容易出现不同程度的脑白质病变，LA的发生率高于健康人群。也有研究报道偏头痛患者常出现认知功能障碍，但关于不同类型偏头痛患者的LA与认知功能的关系研究较少。本研究采用皮质下胆碱能通路高信号量表（cholinergic pathways hyperintensities scale, CHIPS）、蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment,MoCA）分别评价偏头痛患者的LA严重程度与认知水平，旨在探讨两者之间的关系，为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月-2016年3月于本院神经内科门诊首次就诊的106例偏头痛患者为研究对象，包括76例MOA与30例MA，分别归为MOA组和MA组。入选标准：①所有患者均符合国际头痛学会第2版制定的关于无先兆偏头痛或先兆偏头痛的诊断标准[4]；②病史至少1年，发作频率至少每个月2次，且既往未经过正规的药物控制或其他治疗；③能在发作期和发作间期配合完成头颅CT、MRI检查和MoCA评分；④年龄40～65岁，临床资料均完整可靠。排除标准：①合并儿童周期性偏头痛、视网膜性偏头痛等其他类型的偏头痛；②合并帕金森病、颅脑创伤、癫痫、多发性硬化、脑肿瘤以及精神障碍等其他神经精神系统疾病或颅脑手术史；③合并严重的心、肝及肾等器官功能不全、血液系统疾病或恶性肿瘤；④合并高血压、糖尿病及脑卒中等病史或有大量吸烟史和饮酒史；⑤小学及以下文化程度或因严重认知功能障碍、听力障碍、意识障碍以及失语等各种原因难以配合完成研究。另随机选取同期50例来本院体检的健康成人为对照组，同样能配合完成头颅CT、MRI检查和MoCA评分，未检出LA等其他神经精神系统疾病。本研究所有研究对象均自愿参加本研究，已签署知情同意书，且获得本院医学伦理委员会的批准。3组性别、年龄、文化程度及病程等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

1.2 方法

1.2.1 头颅MRI检查及LA判断标准 所有研究对象均采用3.0T超导型MRI扫描仪（德国西门子公司）行头颅 MRI检查，行 T1（TR 2 000 ms，TE 80 ms）、T2（TR 3 000 ms，TE 80 ms）、液体衰减反转恢复（FLAIR，TR 11 000 ms，TE 120 ms）以及弥散加权成像（DWI，TR 1 656 ms，TE 45 ms）等序列，若脑白质T1序列为低信号，T2序列及其FLAIR序列为高信号，DWI为等信号，且CT示双侧侧脑室周围白质和半卵圆中心大致对称的弥漫性或斑片状互相融合的低密度灶，呈月晕状，则判断为LA[5]。

1.2.2 CHIPS评分[6]由2位专业的影像科医师根据所有研究对象的头颅MRI T2序列结果进行CHIPS评分，具体方法如下：以MRI T2序列与脑胆碱能通路组化标记和的对应关系，选取半卵圆中心、外囊上部、外囊下部及放射冠这4个层面，将胆碱能的外侧通路（外囊和半卵圆中心）与内侧通路（扣带回白质）分成10个区域，对每个区域T2序列显示的脑白质病变程度进行计分：0分代表正常；1分代表累及区域＜1/2以下；2分代表累及区域≥1/2。对每一层面编制加权系数，从半卵圆中心到外囊下部层面的加权系数分别为1～4。计算每个区域的评分=脑白质病变程度评分×层面加权系数的乘积，总分为100分。每位医师对每例受试者进行3次CHIPS评分，取平均值为总分，将2位医师总分的平均值作为该受试者的CHIPS总分。

表1 3组基线资料比较

1.2.3 认知功能评价[7]采用MoCA来评价所有研究对象的认知功能，该量表包括视空间与执行功能、命名、语言、注意力、抽象、定向力以及延迟回忆等7个项目，总分0～30分，若受试者的受教育时间≤12年，则在总分上再加1分进行校正。总分越低，提示认知功能损害越重。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组比较用t检验；3组比较采用方差分析，并用SNK-q检验法进行两两比较。计数资料采用χ2检验。采用Pearson相关系数分析偏头痛患者发作期、发作间期的CHIPS总分与MoCA各项目评分、总分的相关性，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组CHIPS总分与LA发生率比较

结果表明，3组的CHIPS总分比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）；MA组的CHIPS总分高于MOA组和对照组，MOA组的CHIPS总分高于对照组。3组的LA发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），MA组的LA发生率高于对照组。见表2。

具体而言，MOA组中20例患者出现LA，包括15例单发与5例多发，共出现26处病灶，包括基底节区7处、额叶6处、顶枕叶5处、幕下4处、颞叶4处；MA组中13例患者出现LA，包括7例单发与6例多发，共出现22处病灶，包括基底节区5处、顶枕叶5处、额叶5处、颞叶4处、幕下3处；对照组中6例患者出现LA，均为单发，共出现6例病灶，包括基底节区2处、额叶2处、幕下1处、顶枕叶1处。

2.2 3组MoCA评分比较

在发作期，3组的MoCA各项目评分比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05），MA组的全部项目的评分和总分均低于对照组，MA组的语言、延迟回忆的评分及总分均低于MOA组，MOA组的注意力、语言、延迟回忆的评分及总分均低于对照组。见表3。

2.3 发作间期偏头痛患者与对照组的MoCA评分比较

在发作间期，3组的MoCA的命名、注意力、语言、抽象、延迟回忆的评分以及总分比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05），MA组的命名、注意力、语言、抽象、延迟回忆的评分以及总分均低于对照组，MOA组的语言评分及总分均低于对照组。见表4。

表2 3组的CHIPS总分与LA发生率比较

2.4 偏头痛患者的CHIPS总分与MoCA各项目评分、总分的相关性分析

结果表明，MOA组发作期的CHIPS总分与MoCA语言、延迟回忆的评分及总分均呈负相关（P＜0.05），发作间期的CHIPS总分与MoCA各项目评分和总分均无相关（P＞0.05），见表5。MA组发作期的CHIPS总分与MoCA命名、注意力、语言、延迟回忆的评分及总分均呈负相关（P＜0.05），发作间期的CHIPS总分与MoCA语言评分呈负相关（P＜0.05），与其他项目评分、总分均无相关（P＞0.05）。见表6。

表3 发作期偏头痛患者与对照组的MoCA评分比较 （±s）

表3 发作期偏头痛患者与对照组的MoCA评分比较 （±s）

注：1）与对照组比较，P ＜0.05；2）与MA组比较，P ＜0.05

组别 视空间与执行功能 命名 注意力 语言 抽象 延迟回忆 定向 总分MOA 组（n =76） 3.66±1.13 2.89±0.75 5.01±0.901） 2.33±0.801）2） 1.55±0.51 2.97±0.821）2） 5.89±1.10 24.30±2.921）2）MA 组（n =30） 3.36±1.251） 2.67±1.071） 4.95±1.111） 1.95±0.661） 1.38±0.401） 2.55±0.881） 5.75±1.231） 22.61±3.081）对照组（n =50） 3.98±1.19 3.18±0.96 5.57±1.22 2.71±0.92 1.75±0.72 3.43±0.93 6.36±1.89 26.98±3.55 F值 3.398 3.940 4.678 6.228 4.321 5.380 3.211 7.327 P值 0.036 0.021 0.011 0.003 0.015 0.006 0.043 0.000

表4 发作间期偏头痛患者与对照组的MoCA评分比较 （±s）

表4 发作间期偏头痛患者与对照组的MoCA评分比较 （±s）

注：†与对照组比较，P ＜0.05

组别 视空间与执行功能 命名 注意力 语言 抽象 延迟回忆 定向 总分MOA组（n =76） 3.78±1.20 3.01±0.88 5.23±1.13 2.25±0.85† 1.56±0.58 3.13±0.88 6.11±1.23 25.07±3.38†MA组（n =30） 3.63±1.22 2.71±1.03† 5.01±1.06† 2.21±0.79† 1.45±0.42† 2.89±0.91† 6.06±1.37 23.96±3.67†对照组（n =50） 3.98±1.19 3.18±0.96 5.57±1.22 2.71±0.92 1.75±0.72 3.43±0.93 6.36±1.89 26.98±3.55 F值 1.703 3.170 3.462 4.146 3.315 4.002 1.231 6.110 P值 0.186 0.045 0.034 0.018 0.039 0.020 0.295 0.003

表5 MoA患者的CHIPS总分与MoCA各项目评分、总分的相关性分析

表6 MA患者的CHIPS总分与MoCA各项目评分、总分的相关性分析

3 讨论

目前国内外多数学者的观点均认为偏头痛与脑白质病变的发生有关，前者是LA的危险因素，并且脑白质病变的严重程度与偏头痛的发作时间、频率及先兆类型等有关[8]，其具体机制尚未清楚，可能是由于偏头痛发作时出现脑血管舒缩功能障碍，从而引起局部的脑血流灌注减少，导致脑白质缺血、缺氧[9]。本研究为更好地评估偏头痛对LA的影响，在纳入患者时排除高血压、糖尿病、脑卒中史及有大量吸烟史和饮酒史等LA公认的影响因素，结果表明，有先兆的偏头痛患者更容易出现LA，这可能与其皮质扩散性抑制（cortical spreading depression, CSD）有关[10]。CSD是一种在大脑皮层的神经元与胶质细胞中的抑制性脑电活动，常呈波浪式扩散传导，属于较为常见的病理现象[11]，其特征是局部皮层功能受损、病变区域的神经元肿胀、细胞外K+与谷氨酸浓度增加[12]，近年来发现CSD与先兆性偏头痛、脑卒中、癫痫及颅脑外伤等疾病的预后密切相关[13]。此外，本研究发现无论是MA还是MOA患者，其LA的好发部位均为基底节区、额叶，而幕下、颞叶较少出现脑白质病变，这可能与深部脑白质区域缺乏侧支循环、容易受到缺血影响有关。本研究所有受试者均接受头颅MRI检查，采用CHIPS评分来评估LA的严重程度，其是建立在人脑胆碱能通路的免疫组织化学标记与MRI的重叠分析基础上的评分系统，在急性脑梗死[14]、2型糖尿病等[15]临床研究中应用较为广泛，可较为准确地评估脑白质病变的程度，且胆碱能通路损伤在白质病变所致血管性认知功能障碍中起作用[16]。马万欣等[17]研究表明，CHIPS评分在轻度认知损害（mild cognitive impairment,MCI）中与认知评分有关，其在MCI中对脑白质损害的检测与认知评分的相关性方面更有优势。

目前，关于偏头痛与认知功能障碍的关系仍无明确定论，多数研究支持偏头痛患者存在认知功能损害，尤其是在偏头痛的发作期，其损害更严重，处理效率下降更显著[18]，这可能与偏头痛患者的海马、扣带回及杏仁核等边缘系统基础代谢率降低有关，而边缘系统与认知功能关系密切。既往也有研究认为偏头痛患者没有认知功能损害的现象[19]，菅鹏辉等[20]研究显示女性偏头痛患者的认知水平与健康成人相比无下降，轻微的差异可能与受试者的激素水平变化、长期偏头痛发作和脑血流量变化引起的脑损害有关。本研究采用MoCA量表来评价所有研究对象的认知功能，该量表是在简易精神状态量表（mini-mental state examination,MMSE）的基础上修改而成，与MMSE比较，其更重视受试者的执行功能和注意力，且校正文化程度带来的偏倚，提高结果的可靠程度，在当前认知领域的研究中的应用广泛。方力群等[21]同样采用MoCA评分来评估女性偏头痛患者的认知水平，发现其存在认知功能损害，尤其女性MA患者的抽象能力方面影响显著。本研究发现在发作期，偏头痛患者的认知功能损害更加严重，尤其是MA，其发作期时MoCA所有项目的评分和总分均低于对照组，且语言、延迟回忆的评分及总分均低于MOA组，提示在发作期，MA的认知功能损害较MOA更加严重，尤其是语言和延迟回忆2个方面。在发作间期，MA组的多个项目评分和总分均低于对照组，MOA组的语言评分及总分也低于对照组，提示在发作间期偏头痛患者仍然存在认知功能损害，但MA和MOA患者的认知水平比较无差异。RIST等[22]认为，偏头痛可能是一种进展性的脑功能障碍，患者的病程越长，发作频率越高，持续时间越长，程度越重，越容易出现认知功能障碍，尤其是有先兆的偏头痛。

多数学者支持偏头痛的脑白质病变与认知水平两者之间有密切联系。GOMEZ等[23]认为对偏头痛，尤其是病程较长的患者而言，其脑白质病变较为严重，影响大脑皮层的功能，破坏多个功能区的纤维终端，该因素最终导致认知水平出现不同程度地降低，表现为记忆力减退、注意力不集中及定向力受损等。胡君等[6]采用CHIPS、Mattis痴呆评定量表分别评估受试者的LA与认知功能损害的严重程度，发现MA患者存在认知功能障碍，且在发作期更加明显，并与LA严重程度有关。本研究Pearson分析结果表明，在发作期，无论是MOA还是MA患者的LA程度越重，认知功能损害也越重。但在发作间期，除MA患者的CHIPS总分与MoCA语言评分呈负相关外，其他项目的评分和总分均无相关，MOA患者的CHIPS总分与MoCA全部项目评分、总分均无相关，提示在偏头痛患者的发作间期，LA程度与认知水平之间无相关。

综上所述，偏头痛患者出现LA和认知功能障碍的风险增加，且MA患者较MOA患者的LA发生率更高。无论是MA还是MOA患者，其LA程度越重，发作期的认知水平越低，但在发作间期两者无相关。

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