多靶点治疗对难治性肾病综合征患者肾功能及免疫功能的影响

张瑜琪

（湖北省孝感市中心医院肾内科，湖北 孝感 432000）

难治性肾病综合征（RNS）是指对激素治疗无效或对激素产生依赖，疾病反复发作的特殊原发性肾病综合征（NS），占 NS的30% ～50%[1]。该病易引起肾小球硬化或肾间质纤维化，进而引起慢性肾衰竭，严重损害肾功能，对患者生命安全造成重大威胁[2]。RNS治疗困难，目前并无特殊有效方法，临床常用药物为环磷酰胺，但效果一般。患者T淋巴细胞转化紊乱与RNS发生、发展密切相关，是导致RNS难以治愈的重要原因[3]。本研究中采用泼尼松、吗替麦考酚酯胶囊和他克莫司联合治疗RNS，观察了临床疗效及对患者肾功能、T淋巴细胞水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：符合原发性NS诊断标准[4]；年龄 20～75岁；原发性NS病程超过半年；泼尼松正规治疗8周无疗效或疗效甚微；疾病反复发作，短疗程者半年内复发2次或1年内复发3次；对激素产生依赖，用药减量或停止后4周内复发，恢复用量或再次用药后有治疗效果，并重复3次及以上；本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：由全身性疾病引起的继发性肾病；严重心、肺、肝功能不全；过敏体质；妊娠及哺乳期；合并恶性肿瘤；合并血液系统疾病；不宜接受激素治疗。

病例选择与分组：选择我院2014年1月至2016年7月收治的RNS患者92例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各46例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。详见表 1。

1．2 方法

两组患者均给予常规对症治疗，包括抗凝、补钙等。对照组患者给予醋酸泼尼松片（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字 H42022111，规格为每片5 mg），起始剂量60 mg／d，晨服，每日 1次，连续用药 8周后减少剂量，每周递减 5 mg ／d，减至 20 mg ／d 后，每周递减 5 mg，直至停药；注射用环磷酰胺（浙江海正药业股份有限公司，国药准字 H20093393，规格为每支 0．5 g）12 mg ／kg，静脉滴注，每次用药间隔1 d，连续用药12个月。观察组患者给予醋酸泼尼松片,起始剂量为 60 mg／d，晨服，每日1次，连续用药4周后将剂量减少，每2周递减 5 mg／d，减至 20 mg／d 后，每 2 周递减 2．5 mg，直至停药；吗替麦考酚酯胶囊（上海罗氏制药有限公司，国药准字 H20031240，规格为每粒 0．25 g）和他克莫司胶囊（Astellas Pharma Co．Limited， 进 口 药 品 注 册 证 号H20090694，规格为每粒1 mg）联合治疗。体质量50 kg以下，吗替麦考酚酯 0．75 g ／d，他克莫司 3 mg ／d；体质量50 kg 及以上，吗替麦考酚酯 1．0 g／d，他克莫司 3 mg／d，分早、晚2次空腹口服，服用时间间隔12 h，连续用药6个月，之后将剂量调整为吗替麦考酚酯0．5 g／d，他克莫司 2 mg／d，分早、晚 2次空腹口服，服用时间间隔12 h，连续用药6个月。

表1 两组患者一般资料比较（n＝46）

1．3 观察指标与疗效判定标准[5]

检测患者治疗前后血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平，并收集尿液，检测24 h尿蛋白定量。采用BD FACSCountTM型T淋巴细胞计数仪检测患者治疗前后血清 CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋水平。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测患者治疗前后炎性因子血白细胞介素（IL)10和尿IL－6水平。记录患者不良反应发生情况。

完全缓解：原发性NS临床症状消失，连续3次24 h尿蛋白 ＜ 0．3 g，血清白蛋白 ＞ 35 g／L；显著缓解：原发性NS临床症状明显缓解，连续3次24 h尿蛋白＜1．0 g，血清白蛋白＞35 g／L；部分缓解：原发性 NS临床症状部分缓解，24 h尿蛋白定量降低至基础水平50%以下，且 ＜ 3．0 g，血清白蛋白 ＜ 35 g／L；无效：未达到以上要求。以前三者合计为总有效。

1．4 统计学处理

采用SPSS 20．0统计软件分析。计量资料以表示，行 t检验；计数资料以百分比表示，行 χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。观察组患者发生恶心、呕吐9例，血糖升高4例，白细胞减少3例，不良反应发生率为34．78%；对照组患者发生恶心呕吐11例，血糖升高3例，白细胞减少5例，不良反应发生率为41．30%。两组比较，差异无统计学意义（χ2＝0．415，P ＞ 0．05）。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)，n＝46]

表3 两组患者治疗前后肾功能比较（，n＝46）

表3 两组患者治疗前后肾功能比较（，n＝46）

SCr（μmol／L） BUN（μmol／L） 24 h尿蛋白（g）组别观察组对照组t值P值治疗前528．71 ± 127．45 543．42 ± 136．97治疗后325．14 ± 78．26 389．54 ± 84．38 3．795 0．000 t值9．232 6．487 P值0．000 0．000治疗前16．54 ± 3．59 16．89 ± 4．03治疗后11．37 ± 2．74 13．65 ± 3．39 3．548 0．001 t值7．764 4．173 P值0．000 0．000治疗前0．28 ± 0．09 0．30 ± 0．10治疗后0．15 ± 0．05 0．23 ± 0．07 6．307 0．000 t值8．564 3．889 P值0．000 0．000

表4 两组患者治疗前后T淋巴细胞水平比较（，%，n＝46）

表4 两组患者治疗前后T淋巴细胞水平比较（，%，n＝46）

组别 CD4＋观察组对照组t值P值治疗前40．67 ± 4．16 40．93 ± 3．89治疗后54．57 ± 5．22 50．99 ± 5．05 3．343 0．001 t值14．124 10．704 P值0．000 0．000治疗前49．14 ± 3．08 51．01 ± 3．27 CD8＋CD4＋ ／CD8＋治疗后33．27 ± 2．94 39．55 ± 3．01 10．123 0．000 t值25．279 17．488 P值0．000 0．000治疗前1．23 ± 0．32 1．24 ± 0．31治疗后1．86 ± 0．46 1．61 ± 0．47 2．578 0．012 t值7．625 4．457 P值0．000 0．000

表5 两组患者治疗前后炎性因子水平比较（，pg／mL，n＝46）

表5 两组患者治疗前后炎性因子水平比较（，pg／mL，n＝46）

组别 血IL－10尿IL－6观察组对照组t值P值治疗前90．53 ± 18．44 93．26 ± 20．75治疗后44．19 ± 10．86 58．94 ± 14．03 5．639 0．000 t值14．686 9．293 P值0．000 0．000治疗前96．36 ± 20．72 98．19 ± 19．04治疗后39．84 ± 8．63 57．11 ± 11．82 8．003 0．000 t值17．079 12．432 P值0．000 0．000

3 讨论

RNS是临床较常见的慢性肾脏疾病，糖皮质激素联合环磷酰胺是其首选治疗方案，但不良反应多，且预后较差，疗效并不理想[6]。多靶点治疗是近年来新提出的一种治疗思路，是将不同作用机制的药物作用于疾病不同位点，对多处靶点进行对应治疗，对比常规剂量治疗，其所用药物剂量明显减少，能有效减轻不良反应，且疗效明显提升[7－8]。

本研究结果显示，观察组治疗有效率显著高于对照组，且治疗后SCr，BUN及24 h尿蛋白水平均显著低于对照组，表明三者联用治疗总有效优于单一抑制剂治疗，能明显提高疗效，显著改善患者肾功能。泼尼松为常用激素类药物，具有抗炎作用，能降低毛细血管壁和细胞膜通透性，减少炎性渗出，还可抑制组胺和其他毒性物质释放，不良反应小；吗替麦考酚酯为霉酚酸的酯类衍生物，是抗代谢免疫抑制剂，对T淋巴细胞增殖具有调节作用，可提高机体免疫能力；他克莫司为新型免疫抑制剂，是器官移植和自身免疫疾病治疗常用药物[9－11]。观察组患者治疗后的 CD4＋，CD4＋／CD8＋水平显著高于对照组患者，CD8＋水平显著低于对照组患者，表明多靶点治疗可有效改善患者免疫功能，提高机体抵抗力。RNS不仅与免疫抑制相关，还与炎性反应有关，炎性因子会刺激细胞释放大量炎性介质，使肾小球系膜细胞增殖，加重病情[12]。IL－10和IL－6均为重要炎性指标，会使免疫功能紊乱，影响免疫平衡[13－14]。观察组患者治疗后的血 IL－10和尿IL－6水平均显著低于对照组，提示多靶点治疗能减轻炎性反应，促进机体免疫调节。两组患者不良反应无显著差异，表示多靶点治疗并不会增加不良反应，安全性较高。

综上所述，多靶点治疗RNS效果较好，可显著改善患者肾功能和T淋巴细胞水平，调节免疫功能，降低机体炎性反应，且不良反应少，值得临床推广。

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