游离脂肪酸水平与糖尿病患者肾脏功能的关系

高国东

肾病是一种以肾小球硬化和血管损伤为主的病变，早期可表现为肾脏体积增大，滤过率增加，后期逐渐出现蛋白尿、水肿、高血压、肾小球滤过率下降、肾功能损害，最后可发展为尿毒症，严重影响患者的生命[1]。现在肾病的发病率逐渐升高，有研究报道，西方国家中肾病占终末期肾病发病原因的50%，在我国也占到30%左右，且逐年升高[2]。肾病的发病原因较为复杂，现在一般认为糖尿病患者存在的高血压是引起患者肾小球和肾小管损害的主要原因[3]。近年来有研究报道，血脂的紊乱也是肾病发病的原因之一，而游离脂肪酸（FFA）是反应人体血脂紊乱的一个重要指标[4]。已有研究报道，FFA的异常与2型糖尿病的发病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症的关系密切[5]，但是目前有关FFA与糖尿病患者肾功能关系的报道较少，笔者回顾186例糖尿病患者的临床资料，旨在探讨FFA与糖尿病患者肾功能的关系，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾2013年5月至2016年11月我院内分泌科收治的186例2型糖尿病患者的病例资料。纳入标准：（1）符合1999年WHO制定的糖尿病的诊断和分型标准；（2）年龄＞18周岁；（3）入院治疗前未服用损害肾功能的药物。排除标准：（1）伴有严重感染的患者；（2）糖尿病酮症酸中毒、高糖高渗昏迷等急性代谢紊乱患者；（3）非糖尿病引起的肾脏疾病，及糖尿病肾病合并其他肾病如：痛风肾病、高血压肾病、间质性肾病等；（4）伴有肝脏功能损害、心功能不全、恶性肿瘤的患者。采用改良肾病饮食改善公式估算患者肾小球滤过率（eGFR）[6]，并根据患者eGFR水平将患者分为A组[eGFR＞90ml/（min·1.73m2）]58例，B组[60ml/（min·1.73m2）≤eGFR＜90ml/（min·1.73m2）]74例，C组[eGFR＜60ml/（min·1.73m2）]54例。

1.2 方法 患者入院时收集性别、年龄、身高、体重、平均血压、病程等一般资料，第2天清晨患者空腹状态下抽取患者静脉血，使用罗氏PPI自动生化分析仪检测患者血糖（FPG）、血清 FFA、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（Cr），用 TOSOH 公司全自动糖化血红蛋白（HbA1c）分析仪检测患者HbA1c。入院第2天清晨开始留取患者24h尿量，检测患者24h尿蛋白量。

1.3 统计学处理 应用SPSS 19.0统计软件，计量资料用表示，多组间比较采用单因素方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验，相关性分析采用Spearman秩相关性检验，单因素分析有统计学意义的变量纳入多因素分析，多因素分析采用logistic回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般资料的比较 3组患者性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），3组患者BMI、平均血压比较均有统计学差异（均P＜0.05），且随着患者eGFR的降低，患者BMI逐渐降低，平均血压逐渐上升。

表1 3组患者一般资料的比较

2.2 3组患者各项指标的比较 3组患者HbA1c比较差异无统计学意义（P＞0.05），3组患者FPG、FFA、BUN、UA、Cr、24h尿蛋白量比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），详见表3。相关性分析显示，患者eGFR与FPG、FFA、BUN、UA、Cr、24h尿蛋白量均呈负相关（r=-0.389、-0.552、-0.623、-0.546、-0.409、-0.742，均 P＜0.05）。

表2 3组患者各项指标的比较

2.3 引起患者eGFR下降的多因素分析 将单因素分析中与患者eGFR下降相关的因素进行logistic多因素回归分析，结果显示，平均血压、FPG、FAA、BUN、UA、Cr、24h尿蛋白量的增高均是引起患者eGFR下降的因素，详见表3。

3 讨论

糖尿病的特征性病变为微血管病变，肾脏是微血管病变最常累及的脏器之一[7]。病变早期的特征性病理变化为肾小球肥大、基底膜增厚和系膜区细胞增生，病变后期可出现肾小球和肾小管间质纤维化，肾小球滤过率降低，最终导致肾功能衰竭，甚至出现尿毒症[8]。引起糖尿病肾病的病因比较复杂，现在主要认为与遗传、血流动力学变化、高血糖毒性反应以及脂代谢的紊乱有关[9]。

表3 引起患者eGFR下降因素的多重线性回归分析

FFA是脂肪代谢循环中的重要组成部分，在脂肪代谢中起着枢纽的作用[10]。有研究报道，FFA在反应体积脂肪代谢方面比TG和TC更加敏感[11]。在本研究中，患者eGFR与FFA呈负相关，患者eGFR越低FFA越高，在引起患者eGFR下降的多因素分析中，结果显示FFA的增高是糖尿病患者eGFR下降的独立危险因素。

目前，FFA增高引起缓和eGFR下降的具体原因尚不明确，脂质代谢异常可能是导致糖尿病患者肾功能损害的起始因素。FFA增高引起患者肾功能损害的主要原因可能与以下几点有关[12-15]：（1）FFA可以引起患者血糖升高：FFA可以抑制外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖原的合成，还能促进肝糖原的输出，从而引起机体血糖的升高；（2）增加患者胰岛素抵抗：FFA通过竞争糖-脂肪酸代谢循环的底物、干扰组织细胞膜表面受体功能及干扰细胞信号传导等作用是外周组织对胰岛素的敏感性降低，进一步升高血糖，增加微血管病变的进程；（3）激活氧化应激作用：机体FFA水平增高可以诱导机体氧自由基激活，并与氧自由基生成脂质过氧化物，使肾小球足细胞结构受损，并在疾病早期阶段造成肾小球损害；（4）纤溶凝血系统异常激活：FFA与胰岛素联合可刺激纤溶酶原激活抑制物生成增加，使患者血液黏度增高，处于高凝状态，导致肾小球内微血栓形成，导致肾小球功能损害；（5）促进TNF-α过度表达：FFA可以使细胞内的TNF-α的mRNA过度表达，TNF-α生成增多，而TNF-α对肾小球、肾小管及内皮细胞都有细胞毒性，导致肾功能损害；（6）导致足细胞的凋亡：过量的FFA沉积于肾小球足细胞，导致足细胞内质网激活，产生大量氧自由基，导致细胞功能障碍而凋亡。

综上所述，FFA的增高是糖尿病患者肾功能损害的危险因素之一，在糖尿病患者肾功能损害中起着重要作用，所以在治疗糖尿病时不仅要控制血糖，降低尿蛋白定量，还要积极降低患者血脂，延缓糖尿病患者肾功能损害的速度，改善预后。

4 参考文献

[1]邵海琳,宋春青,徐东红,等.糖尿病肾病发病的相关因素分析[J].中华流行病学杂志,2014,34(4)：393-395.

[2]Gubitosi-Klug RA,DCCT/EDIC Research Group.The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years：summary and future directions[J].Diabetes Care,2014,37(1)：44-49.

[3]张曦,李茹艳,于璐,等.伴有高血压的2型糖尿病肾病患者尿白蛋白和肾脏血流变化及其关系研究[J].中国动脉硬化杂志,2014,22(10)：1030-1034.

[4]陈薇,童秀峰,黎安玲,等.血FFA,Hcy和Cys-C测定在糖尿病肾病早期诊断中的应用价值[J].海南医学,2015,26(3)：375-377.

[5]Daniele G,Eldor R,Merovci A,et al.Chronic reduction of plasma free fatty acid improves mitochondrial function and whole-body insulin sensitivity in obese and type 2 diabetic individuals[J].Diabetes,2014,63(8)：2812-2820.

[6]王文霞,贾伟平,包玉倩,等.肾小球滤过率评价糖尿病患者肾功能的意义及方法学比较[J].中华医学杂志,2007,87(48)：3385-3388.

[7]彭永,吕肖锋.血糖波动与糖尿病慢性血管并发症关系的研究进展[J].中国医药导报,2014,11(10)：156-159.

[8]Antonioli L,Blandizzi C,Cska B,et al.Adenosine signalling in diabetes mellitus[mdash]pathophysiology and therapeutic considerations[J].Nature Reviews Endocrinology,2015,11(4)：228-241.

[9]赵龙,关广聚.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].中华肾脏病杂志,2013,29(7)：554-558.

[10]张颖,陈晓婷.Ⅱ型糖尿病患者血清游离脂肪酸水平与糖脂代谢的相关性研究[J].西部医学,2016,28(11)：1603-1605.

[11]Doulias PT,Tenopoulou M,Greene JL,et al.Nitric oxide regulates mitochondrialfatty acid metabolism through reversible protein S-nitrosylation[J].Science signaling,2013,6(256)：rs1.

[12]郑利平.血清游离脂肪酸,胱抑素C与Ⅱ型糖尿病肾病关系研究[J].现代预防医学,2014,41(1)：128-129.

[13]Lou D,Zhu Q,Si X,et al.Serum phospholipid omega-3 polyunsaturated fatty acids and insulin resistance in type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease[J].JournalofDiabetes and its Complications,2014,28(5)：711-714.

[14]贤惠敏,王丽宏,郭译远,等.糖尿病高游离脂肪酸血症与血管内皮细胞功能障碍[J].中华糖尿病杂志,2016(8)：499-501.

[15]He LY,Zhao JF,Han JL,et al.Correlation between serum free fatty acids levels and Gensini score in elderly patients with coronary heart disease[J].Journal of geriatric cardiology：JGC,2014,11(1)：57.