复方斑蝥胶囊联合化疗治疗弥漫大 B细胞淋巴瘤的临床研究

王丽发

宣城市人民医院血液科，安徽 宣城242000

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）约占非霍奇金淋巴瘤的30%[1]。环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP方案）治疗恶性淋巴瘤的治愈率为30%～40%，但超过50%的患者会出现复发或耐药[2]。临床经验提示，在化疗中联合应用中药可起到增效作用。复方斑蝥胶囊以中药为主要成分，具有抗肿瘤及提高免疫力的功效。本研究回顾性分析73例DLBCL患者的临床资料，比较复方斑蝥胶囊联合CHOP方案和CHOP方案的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2011年9月至2016年7月宣城市人民医院收治的73例DLBCL患者的临床资料。纳入标准：①符合DLBCL诊断标准[3]，组织学，大B淋巴细胞弥漫性浸润，细胞核约为正常淋巴细胞的2倍，形态有较大变异，可分为中心母细胞型、免疫母细胞型、富含T细胞/组织细胞型、间变细胞型（与T-间变大细胞淋巴瘤无关）；免疫学，SⅠg+、CD19+、CD20+、CD22+、CD79+；CD5－/+、CD3－；bcl-2+/－、Ki-67+；cyclinD1－；遗传学，20%～30%有染色体易位（t14；18）。②初治DLBCL患者。③年龄≥14岁。④预计生存期≥3个月。⑤美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分≤2分。⑥签署化疗同意书，至少化疗4个疗程。排除标准：①合并严重脏器功能不全的患者；②合并其他恶性肿瘤的患者；③妊娠或哺乳期女性。根据治疗方法的不同将患者分为CHOP组（n=36）和复方斑蝥胶囊联合CHOP组（n=37）。CHOP组中，男17例，女19例；年龄33～79岁，平均（53.1±14.2）岁；增殖相关抗原Ki-67＜80%者15例，≥80%者21例；β2微球蛋白（β2-MG）正常15例，升高21例；Ann Arbor分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期14例，Ⅳ期7例；有发热、盗汗及体重减轻症状17例，无上述症状19例；国际预后指数（international prognostic index，ⅠPⅠ）：0～2 分 16 例 ，3～5 分 20例。复方斑蝥胶囊联合CHOP组中，男17例，女20例；年龄32～80岁，平均（53.5±15.1）岁；Ki-67＜80%者16例，≥80%者21例；β2-MG正常17例，升高20例；Ann Arbor分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期10例，Ⅲ期15例，Ⅳ期7例；有发热、盗汗及体重减轻症状18例，无上述症状19例；ⅠPⅠ评分：0～2分16例，3～5分21例。两组患者的性别、年龄、Ki-67水平、β2-MG水平、Ann Arbor分期、症状、ⅠPⅠ评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

每21天为1个疗程。CHOP组：第1天静脉滴注环磷酰胺（750 mg/m2）和表柔比星（75 mg/m2），静脉注射长春新碱（1.4 mg/m2），第1～5天口服泼尼松（100 mg/d）。复方斑蝥胶囊联合CHOP组：在上述化疗期间及化疗间歇期口服复方斑蝥胶囊，每次750 mg，bid。所有患者均接受4个以上化疗疗程。

1.3 随访指标

两组患者均随访至2017年7月，比较两组患者的1年总生存率和1年无进展生存率。

1.4 疗效及不良反应评估

化疗4个疗程后，根据患者治疗前后的临床表现、血清学检查结果，结合影像学检查（CT、彩超等）评估疗效。根据非霍奇金淋巴瘤国际疗效判断标准[4]：完全缓解（CR），没有可触及的淋巴结，活检或细针穿刺阴性，CT扫描提示淋巴结直径≤1.5 cm，骨髓形态学或组织学检查无异常，至少持续4周以上；部分缓解（PR），所有可以测量的病灶较原先缩小50%以上；稳定（SD），病灶扩大不超过25%或缩小不超过50%；进展（PD），所有可以测量的病灶较原先扩大25%及以上或出现新的病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。化疗前常规检查血常规、生化常规、心电图等，在化疗间歇期随访并记录不良反应，不良反应评定根据WHO推荐的抗癌药急性与亚急性不良反应分级标准（0、1、2、3、4级）[5]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件-对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验及Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较

治疗后复方斑蝥胶囊联合CHOP组中，CR 21例，PR 10例，SD 5例，PD 1例，总有效率为83.8%（31/37）；CHOP组中，CR 15例，PR 7例，SD 10例，PD 4例，总有效率为61.1%（22/36）。复方斑蝥胶囊联合CHOP组患者的总有效率高于CHOP组，差异有统计学意义（χ2=4.715，P=0.030）。

2.2 疗效与IPI评分、Ki-67及 β 2-MG的关系

对于ⅠPⅠ评分为3～5分、Ki-67≥80%及β2-MG升高的患者，复方斑蝥胶囊联合CHOP组的有效率分别为85.7%、90.5%和90.0%，均高于CHOP组的55.0%、61.9%和57.1%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者疗效与ⅠⅠP评分、Ki-67及β 2-MG的关系

2.3 总生存率及无进展生存率的比较

至随访截止日期，复方斑蝥胶囊联合CHOP组死亡1例，进展4例；CHOP组死亡4例，进展6例；复方斑蝥胶囊联合CHOP组患者的1年总生存率为 97.3%（36/37），与CHOP组的88.9%（32/36）比较，差异无统计学意义（χ2=0.919，P=0.338）；复方斑蝥胶囊联合CHOP组患者的1年无进展生存率为86.5%，与CHOP组的72.2%比较，差异无统计学意义（χ2=2.274，P=0.132）。

2.4 不良反应的比较

复方斑蝥胶囊联合CHOP组中5例患者出现不良反应，CHOP组中8例患者出现不良反应，均表现为轻度的胃肠道反应及轻度的骨髓抑制，两组患者均未出现严重的肝肾功能及心功能不全。两组患者的不良反应发生率分别为13.5%（5/37）和 22.2%（8/36），差异无统计学意义（χ2=0.945，P=0.331）。

3 讨论

恶性淋巴瘤从中国传统中医学角度来看，属“恶核、痰核、石疽、阴疽、失荣”等病症，其发病机制为虚、痰、毒、瘀。中医药医治恶性淋巴瘤看重对机体整体情况的调控，发挥“扶正”与“祛邪”的双重作用，从而提高近期治愈率、远期生存率及生存质量。“扶正祛邪”类药物在肿瘤的治疗中被证明有确切的疗效[6-8]。复方斑蝥胶囊的主要成分为斑蝥、三棱、半枝莲、人参、黄芪、刺五加、山茱萸、熊胆粉等，以“扶正祛邪”为组方原则，具有抗肿瘤、提高免疫功能的双重功效[9-11]。研究发现，斑蝥含有的斑蝥素对多种肿瘤细胞均有抑制作用，复方斑蝥胶囊可以通过增强淋巴细胞因子激活的细胞，如杀伤细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞的活性，诱导白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子的产生，发挥增强机体免疫力，抑制及杀灭肿瘤细胞的作用[12-14]。本研究结果显示，复方斑蝥胶囊联合CHOP组治疗DLBCL的总有效率高于CHOP组（83.8%vs61.1%），差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（13.5%vs22.2%，P＞0.05）。说明复方斑蝥胶囊联合CHOP方案治疗DLBCL疗效较好，且不良反应未见明显增加。

ⅠPⅠ作为反映淋巴瘤预后的一项指标，其评分越高，预示肿瘤侵袭的范围越广，从而对化疗药物的耐受性越差，疗效越差。本研究结果表明，对于ⅠPⅠ评分为3～5分的DLBCL患者，复方斑蝥胶囊联合CHOP组的有效率高于CHOP组（85.7%vs55.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）；对于ⅠPⅠ评分为0～2分的DLBCL患者，两组的有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示复方斑蝥胶囊联合CHOP方案对于ⅠPⅠ评分高（3～5分）的DLBCL患者疗效较好，但对于ⅠPⅠ评分低（0～2分）的DLBCL患者疗效未表现出明显优势。

Ki-67抗原是一种细胞核抗原，仅在增殖的细胞核中表达，其高表达提示预后不良[15-16]。研究表明，Ki-67＞80%的非霍奇金淋巴瘤患者对治疗反应更好[17]。本研究结果表明，对于Ki-67≥80%的DLBCL患者，复方斑蝥胶囊联合CHOP组的有效率高于CHOP组（90.5%vs61.9%），差异有统计学意义（P＜0.05）；对于Ki-67＜80%的患者，两组的有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示复方斑蝥胶囊联合CHOP方案对于Ki-67高表达的DLBCL患者疗效较好。

β2-MG是一种小分子量的蛋白质，主要由淋巴细胞分泌，故淋巴细胞的恶性增殖可致其在血清中的浓度升高。β2-MG与肿瘤负荷相关，其水平持续升高提示病情恶化[18-19]。本研究中，对于β2-MG升高的DLBCL患者，复方斑蝥胶囊联合CHOP组的有效率高于CHOP组（90.0%vs57.1%），差异有统计学意义（P＜0.05）；对于β2-MG正常的患者，两组的有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示复方斑蝥胶囊联合CHOP方案对高肿瘤负荷DLBCL患者有较好的疗效。

本研究中，复方斑蝥胶囊联合CHOP组患者的1年总生存率为97.3%，与CHOP组的88.9%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者的1年无进展生存率分别为86.5%和72.2%，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示与单纯CHOP化疗相比，复方斑蝥胶囊联合CHOP化疗尚不能改善DLBCL患者的近期生存率。

综上所述，复方斑蝥胶囊联合CHOP方案治疗DLBCL的总有效率高于CHOP方案，且不良反应无明显增多。由于本研究样本量较少，且未对患者的远期生存率进行随访分析，因此本研究结果尚需进一步研究证实。

[1]Robin Sabharwal,Keya Sircar,Shamindra Sengupta,et al.Update on classification of lymphomas[J].Dental Hypotheses,2013,4(1):4-8.

[2]Gleeson M,Hawkes EA,Cunningham D,et al.Rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine and prednisolone(R-CHOP)in the management of primary mediastinal B-cell lymphoma:a subgroup analysis of the UK NCRⅠRCHOP 14 versus 21 trial[J].Br J Haematol,2016,175(4):668-672.

[3]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].北京:科学出版社,2007:220-227.

[4]Zelenetz AD,Hoppe RT,NCCN non-Hodgkin’s lymphoma practice guidelines panel.NCCN:non-Hodgkin’s lymphoma[J].Cancer Control,2001,8(6 Suppl 2):102-113.

[5]Miller AB,Hoogstraten B,Staguat M,et al.Reporting results of caneer treatment[J].Cancer,1981,47(1):207-214.

[6]Chen W,Zheng R,Zhang S,et al.Report of incidence and mortality in China cancer registries,2009[J].Chin J Cancer Res,2013,25(1):10-21.

[7]赵平,陈万青.2010中国肿瘤登记年报[M].北京:军事医学科学出版社,2011:2.

[8]鲍颖,殷晖,梁颜,等.复方斑蝥胶囊联合CHOP方案化疗治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究[J].现代中西医结合杂志,2016,25(33):3738-3740.

[9]蒙创燕.复方斑鳌胶囊治疗肺癌的疗效与护理探讨[J].医药前沿,2012,15(28):95-96.

[10]梁亚海,刘美莲,周金玲.复方斑鳌胶囊联合化疗在晚期肺癌中的疗效观察[J].深圳中西医结合杂志,2016,26(5):29-30.

[11]段秋立.复方斑蝥胶囊治疗非小细胞肺癌的疗效观察[J].中药药理与临床,2016,32(1):191-192.

[12]Yu M,Zhao Y.Cantharis by photosynthetic bacteria biotransformation:reduced toxicity and improved antitumor efficacy[J].J Ethnopharmacol,2016,186:151-158.

[13]Yang X,Tong J,Guo L,et al.Bundling potent natural toxin cantharidin within platinum(ⅠV)prodrugs for liposome drug delivery and effective malignant neuroblastoma treatment[J].Nanomedicine,2017,13(1):287-296.

[14]夏恪迪,张赢予,张馨木,等.复方斑蝥胶囊体内抗肿瘤作用的实验研究[J].中国药业,2007,16(15):13-14.

[15]Liu YM,Zhai XM,Wu YW.Biological correlation between glucose transporters,Ki-67 and 2-deoxy-2-[18F]-fluoro-D-glucose uptake in diffuse large B-cell lymphoma and natural killer/T-cell lymphoma[J].Genet Mol Res,2016,15(2).

[16]周颖,赵瑜,薄剑,等.Ki-67在弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达及临床意义[J].中国实验血液学杂志,2013,21(5):1162-1166.

[17]Hall PA,Richards MA,Gregory WM,et al.The prognostic value of ki-67 immunostaining in non-Hodgkin’s lymphoma[J].J Pathol,1988,154(3):223-235.

[18]Duan Y,Li G,Hu HX.Clinical significance of serum lactate dehydrogenase,β2-microglobulin and vascular endothelial growth factor level detection in patients with nonhodgkin’s lymphoma[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi,2012,20(3):608-610.

[19]赵淑清,李军民,陈丽,等.弥漫大B细胞淋巴瘤患者血清乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白联合检测的临床意义[J].临床肿瘤学杂志,2015,20(12):75-78.